詹增土 江一靜 游詠梅 王君 夏敏

作者單位：1 福建中醫藥大學附屬康復醫院神經康復科，福建 福州350003；2 福建省康復技術重點實驗室，福建 福州 350003

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的并發癥之一，5 年內的綜合發生率為31%[1]。表現為一系列的抑郁癥狀和相應的軀體化癥狀綜合征，延緩患者神經功能的恢復，降低日常生活能力，甚至增加病死率[1-2]。目前臨床上對卒中后抑郁的治療主要依靠5-羥色胺再吸收抑制劑、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，這類藥物多具有起效較慢、副作用較多、依從性低等特點[3]。已有多項的隨機對照研究證明A 型肉毒毒素對治療抑郁癥有效[4]，并且因其治療方面有安全性高、依從性好、性價比高等特點[5]，而受到廣泛關注。目前國內外未見關于A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的報道，我們的研究觀察A 型肉毒素治療卒中后抑郁的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年11 月—2019 年6 月于福建中醫藥大學附屬康復醫院神經康復科住院治療，診斷為腦卒中并伴有抑郁的患者80 例。采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組40 例，分別簽訂知情同意協議書，研究方案由福建中醫藥大學附屬康復醫院倫理委員會審查通過（審批號2018Y1019）。腦卒中診斷依《中國腦血管病防治指南》中腦卒中的診斷[6]，并經頭部CT 或MRI檢查證實；卒中后抑郁診斷依據《中國精神障礙分類及診斷標準》（第三版）[7]。

1.1.1 納入標準 （1）年齡30 ～85 歲，性別不限；（2）卒中后兩周到半年內；（3）HAMD 評分≥17 分；（4）既往無抑郁病史；（5）意識清楚，檢查合作，無嚴重認知障礙；（6）未接受過抗抑郁藥物治療；（7）無嚴重的心、肝、腎、血液系統等疾病或全身衰竭者；（8）無藥物過敏史。

1.1.2 排除標準 （1）有自殺念頭或者行為者；（2）有藥物濫用史；（3）既往接受過A 型肉毒毒素治療者；

1.1.3 脫落標準 （1）腦卒中再發；（2）出現嚴重并發癥：重癥肺部感染、腘靜脈以上深靜脈血栓形成；（3）無法準時配合評定；

1.2 干預方法

兩組均給予常規治療腦血管病二級預防藥物及相應的康復治療。在此基礎上觀察組予A 型肉毒毒素（衡力，100 單位/瓶，蘭州生物制品，國藥準字S10970037）29 單位注射皺眉肌和降眉間肌1 次；對照組予生理鹽水注射皺眉肌和降眉間肌1 次。具體操作：患者左右側皺眉肌內外側各取1 個點、降眉間肌取1 個點，總共5 個點，用生理鹽水配置A 型肉毒毒素濃度為50 單位/mL，無菌30 G 針頭注射，內、外側皺眉肌分別注射6 單位、5 單位，降眉間肌注射7 單位，總共29 單位；對照組取等劑量生理鹽水取相同注射部位注射。

1.3 觀察指標

分別于治療前，治療后1 周、3 周、6 周、12 周評定。

（1）17 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估抑郁程度。量表評分＜7 分，正常；7 分＜量表評分＜17 分，可能抑郁（輕度抑郁）；17 分≤量表評分≤24 分，中度抑郁；量表評分＞24 分，重度抑郁。

（2）療效判斷。根據HAMD 評分減分率評定療效[8]。減分率＝ [（治療前總分-治療后總分）/治療前總分]×100%。痊愈：75%≤HAMD量表減分率；顯效：50%≤HAMD量表減分率＜75%；愈顯率＝（痊愈+顯效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。計量資料服從正態分布和方差齊者，采用（）表示，多個時間點組內、組間比較采用兩因素重復測量方差分析；不滿足正態分布和方差齊者，采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料用秩和檢驗；以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

入選患者共80 例，3 例患者因治療過程出現腦卒中再發而脫落，14 例因出院、出現嚴重肺部感染等并發癥未能及時得到評估而脫落，觀察組33 例、對照組30 例最終完成觀察。兩組人口學資料和臨床特征基線差異均無統計學意義（見表1）。

2.1 HAMD 評分比較

在治療后1 周、3 周、6 周和12 周，觀察組和對照組HAMD評分持續下降，與治療前比較差異存在統計學意義（P ＜0.001）；在治療前、治療后1 周觀察組和對照組HAMD 評分差異無統計學意義（P ＞0.05）；在治療后3 周、6 周、12 周，觀察組和對照組對比HADM 評分差異具有統計學意義（P ＜0.05），見表2。

2.2 療效比較

治療后6 周、12 周，觀察組和對照組對比愈顯率差異有統計學意義（P ＜0.001）；說明觀察組療效優于對照組。見表3。

2.3 不良反應

治療期間，兩組患者均未出現過敏、頭痛、心動過緩、胃腸道反應等不良事件。

3 討論

已有多項的隨機對照研究證明A 型肉毒毒素對治療抑郁癥有效[3]。但卒中后抑郁的發病機制復雜，有別于單純的抑郁癥，腦卒中后發生的器質性損傷通常引起神經傳導通路的變化、神經遞質如五羥色胺、去甲腎上腺素的改變，這些均與卒中后抑郁的產生有關[9]。腦卒中后引起的這些顱內器質性改變是否會影響A 型肉毒毒素對抑郁的治療效果？根據我們的研究結果提示A 型肉毒毒素對卒中后抑郁亦有效，我們推測A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的機制可能并非通過直接作用于因腦卒中受損的神經結構或直接調節抑郁相關的神經遞質，而可能和治療單純的抑郁癥的機制相同，即和經典的“面部反饋假設”有關?！懊娌糠答伡僭O”認為，面部表情不僅能反應內在的情緒，而且能向大腦反饋，調節和激活某些情緒狀態，悲傷、恐懼和憤怒等負面情緒導致的皺眉能激活抑郁狀態，從而使抑郁加重[10-12]。肉毒毒素皺眉肌和降眉間肌的注射抑制大約3 個月的皺眉，進而減輕了抑郁[11]。

A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的潛在優勢包括:（1）安全性高：主要因其為局部治療，A 型肉毒毒素注射皺眉肌和降眉肌有良好的安全記錄[10]；在我們的研究中未觀察到不良反應；（2）依從性高：由于其一次注射后的長期效果，避免每日口服抗抑郁藥物，從而大大提高了患者的依從性，依從性是關系到抑郁癥治療效果的一個重要因素[12]；（3）性價比高：由于預期治療間隔時間長，性價比高；（4）因其為局部注射，與其他藥物相互作用較少。

本研究是一個隨機對照研究，首次觀察了A 型肉毒毒素對卒中后抑郁的療效，我們的結果提示A 型肉毒毒素皺眉肌和降眉間肌注射對卒中后抑郁治療有效，為A 型肉毒毒素用于卒中后抑郁的治療提供了證據。但本研究存在一些不足：（1）觀察時間不夠長：未觀察到單次肉毒毒素治療后有效治療時間窗有多長；（2）本研究為單中心設計，樣本量較小。今后應設計更加規范合理的大樣本臨床隨機對照研究，并探討A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁的機制，為臨床應用提供理論依據。

表1 觀察組和對照組人口學和基線臨床資料

表2 兩組患者治療前后HAMD 量表評分比較（分， ）

表2 兩組患者治療前后HAMD 量表評分比較（分， ）

組別 例數 治療前 治療后1 周 治療后3 周 治療后6 周 治療后12 周觀察組 33 22.15±3.13 21.61±3.51 19.45±4.28 14.85±5.62 12.45±5.91對照組 30 22.33±3.43 21.93±3.63 21.53±3.74 20.27±4.70 19.63±5.34 t 值 - 0.048 0.132 4.177 18.340 25.397 P 值 - 0.827 0.717 0.045 0.000 0.000

表3 觀察組和對照組的療效比較

綜上所述，本研究提示A 型肉毒毒素治療卒中后抑郁有效，具有安全性高、操作簡單、依從性好的特點，對具體的機制方面有待將來做進一步的研究。