慢性乙型肝炎病毒感染的中醫證候研究

余欽， 凌昌全

1.上海中醫藥大學研究生院，上海 201203；2.海軍軍醫大學中醫系，上海 200433；3.海軍軍醫大學附屬長海醫院中醫腫瘤科，上海 200433

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是指乙肝表面抗原HBsAg和(或)HBV-DNA陽性6個月以上，可包含慢性HBV攜帶者、慢性乙型肝炎(Chronic HBV Infection，CHB)、乙型肝炎肝硬化幾種狀態[1]。HBV感染呈全球分布，可能導致包括肝硬化、肝功能失代償以及肝細胞癌等在內的臨床疾病，是一個嚴重的臨床問題[2]。2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例[3]。我國肝硬化和肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。

慢性HBV感染的治療以抗病毒治療為主，但是未達到抗病毒指征的感染者，建議隨訪觀察，并未有針對性的藥物選用[1]。而中醫藥在我國CHB診治中發揮著十分重要的作用，治療可貫穿于疾病發生發展的始終[5]。分析相關指南及臨床文獻HBV感染的中醫證候分型及特征，更好地理解中醫證候理論及其潛在的生物學基礎，對臨床中醫診斷和治療都具有重要意義[6]。

1 慢性HBV感染相關指南中醫證候特點分析

對慢性HBV感染進行辨證規范的權威指南如下：病毒性肝炎中醫辨證標準(2017年版)[7]、慢性乙型肝炎中醫診療專家共識[8]、慢性乙型肝炎中醫診療指南[5]。中醫證候還可參考肝纖維化中西醫結合診療指南[9]、肝硬化中西醫結合診治方案(草案)[10]。如表1所示，從慢性HBV攜帶到慢性重型肝炎，隨著疾病嚴重程度的加重，中醫證候也體現出了一些特征性的變化。

表1 慢性乙型肝炎相關指南中醫辨證構成

1.1 病理因素及病位的變化特點

從慢性HBV攜帶到乙型肝炎再到乙型重型肝炎，陰虛、血瘀加重，且新增了毒、寒、痰濁等病理因素，病理因素間的組合更加多樣。慢性乙型重型肝炎病位涉及心包，較之前幾個階段的肝膽脾胃腎，多了毒入心包，可能導致神昏甚至死亡等危候。比如臨床上慢性乙型肝炎伴有肝硬化階段，可有肝脾腫大，肝區刺痛等血瘀表現，或有口渴、消瘦、盜汗乏力等陰虛表現，疾病進一步進展至失代償期，出現腹水、頭暈、乏力，肢體腫脹，進一步甚至出現消化道出血、肝性腦病等表現，則是毒、寒、痰濁、水飲為患，邪入心包的危重證候。

1.2 證型變化特點

慢性乙型肝炎、肝纖維化、肝硬化階段較之HBV攜帶，出現了瘀血阻絡證。慢性HBV感染初期，瘀血阻絡證少見，但隨著疾病發展，瘀血阻絡證出現并有逐漸加重趨勢。虛證：在慢性HBV攜帶階段，涉及了脾虛、腎虛兩個證型，而腎虛并未細分陰虛還是陽虛。而慢性乙型肝炎階段，出現了腎陰虛、腎陽虛、肝陰虛證型；再到慢性乙型重型肝炎階段，出現陰虛、陽衰證型。隨著疾病進展，虛證涉及臟腑增多，虛證程度加重。

感染HBV后，肝臟損傷程度不同，可出現肝纖維化或肝硬化。HBV感染后的證型變化，也可參考肝纖維化、肝硬化相關指南。肝纖維化期較肝硬化期病理因素沒有陽虛，證型分類更少，病情相對輕淺。

2 慢性HBV感染中醫證候內涵的探究

2.1 慢性HBV感染中醫證候與生物學指標的相關性

關于HBV中醫證候內涵機制的探究，多集中在與現代醫學指標的相關性方面。探索不同證型的特異性指標，是中醫證型研究的一大思路，包括HBV本身相關指標，宿主免疫相關指標，其它基因、蛋白層面等實驗室指標。

HBV作為外來病菌感染人體，從中醫角度上謂之邪氣。HBV基因型不同，病毒致病性、變異、抗病毒等臨床療效及預后也不同，導致HBV感染不同免疫狀態，從而影響到中醫證型的分類。如廣西南寧地區CHB患者中，肝膽濕熱證、肝郁脾虛證者以基因型B型為主，肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、脾腎陽虛證則以C型為主，室驗室指標異常程度以基因型C型較明顯[11]。梁惠卿等[12]研究表明，肝組織HBcAg表達模式與中醫證型、肝組織炎癥、纖維化程度均有相關性。

除了HBV本身的影響，宿主免疫功能對中醫辨證分型也可能會有一定的影響。外周血T淋巴細胞亞群及Th1、Th2細胞分泌的細胞因子水平可為CHB患者中醫辨證分型的客觀化提供依據[13]。CHB存在著免疫調節紊亂，證候虛實分類與外周血淋巴細胞亞群之間存在一定的相關性，中醫虛實證辨證結合免疫功能檢測具有一定的臨床意義[14]。

肝臟損傷狀態包括肝功能的狀態、病理分級，代表了宿主的損傷程度，而宿主的不同程度損傷也將影響中醫辨證分型。肝臟損傷越重，證型表現由實到虛，由氣入血。如李惠敏等[15]認為HBV攜帶者中醫5個證型與肝組織病理改變有一定的相關性，從正虛邪戀到氣滯血瘀，隨著肝組織病理損害逐漸加重，由氣及血，至肝、脾、腎功能失調，符合氣血臟腑傳變規律。

基因、蛋白與證候的相關性研究也有部分文獻涉及，雖然蛋白、基因層面涉及的影響因素太多，但從結果表現上提出基因蛋白差異與證候差異的相關，也能成為證候客觀化的一個思路和方向。如龔向京等[16]認為中醫辨證分型在乙肝后肝硬化病情嚴重程度的判斷上與血清凋亡相關蛋白TFAR19蛋白表達相一致。李白雪等[17]通過將miRNA引入慢性乙型肝炎中醫證候研究，為從轉錄后水平開展慢性乙型肝炎中醫證候客觀化研究提供了新的平臺與機遇。

2.2 慢性HBV感染中醫證候與其它因素之間的關系

《傷寒論》云柴胡證：“但見一證便是，不必悉具”，可見，某些單一的證素對于辨證具有決定性意義。比如身目黃染、黃色鮮明，對于辨別黃疸之陽黃證意義重大；比如脅肋刺痛對瘀血阻絡證、舌苔黃膩對于濕熱證，都有重要的辨證參考價值。對證候的研究也包含與單個證素之間的關系研究，唐義爽等[18]針對苔黃對CHB臨床常見證型肝膽濕熱證的定性價值，結果提示苔黃、苔膩、苔厚、口臭4個癥狀與CHB肝膽濕熱證呈密切正相關，靈敏度分別為88.3%、64.8%、40.6%、45.0%，特異度分別為79.6%、72.8%、88.2%、82.1%。

有研究表明，磁共振平掃形態學表現和擴散峰度功能成像與乙型肝炎肝硬化證候證型進展有一定的相關性，能為乙肝肝硬化中醫證候分型提供較高的診斷價值，可為肝硬化患者精準證候分型提供新的思路[19]。

3 肝癌中醫證候文獻分析

我國肝細胞癌患者中，由HBV感染引起的比例為80%[4]。HBV感染中醫證候研究內容也應包含肝癌證候。肝癌的中醫證候分布，核心證候[20-22]有相對統一的結論，包含氣滯血瘀、肝膽濕熱、脾虛濕困和肝腎陰虛幾類，而根據疾病的進展程度不同、兼夾疾病不同，證候上有相應的兼夾和復雜化。通過搜索肝癌中醫辨證的臨床研究或是系統綜述，其結果也大致相同，有些在核心證候的基礎上新增瘀毒或熱毒等[23，24]，而氣滯血瘀與氣陰兩虛是根本病機，貫穿于該病的始終，只是隨著病程的發展，證的相兼愈加顯著，病機愈加復雜[25]。肝癌證候還有另一類單證，本課題組團隊[26]結合文獻整理，臨床調查、專家研討等方法建立的定性診斷規范，分為實證(氣滯證、血瘀證、熱證、濕證)與虛證(氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證)兩部分，該規范基本符合中醫臨床實際，值得在臨床上進一步驗證和修訂，并在此基礎上進一步開展肝癌復合證候的研究。

4 中醫證候特征研究對治療的指導作用

感染乙型肝炎病毒后，隨著疾病進展，病理因素增多，各病理因素之間互相組合也更多元化，使得病情趨向復雜且兇險，但各個疾病階段有其特有的證型，也將對應于不同的治療方法。

慢性HBV攜帶的常見證型為肝郁脾虛證、濕熱內伏證、脾腎虧虛證，有以氣虛證最多見[27]，也有肝氣郁結證最多[28]。治療上應以理氣補氣為主。隨著疾病發展，更應注重補益與活血。慢性乙型肝炎：常見證型為濕熱內阻證、肝郁脾虛證和肝腎陰虛證[29]。主要病位為肝，多從肝論治，但也有些研究從脾論治[30]。從肝論治還是從脾論治要根據臨床疾病特點選用，做到靈活辨證，隨證施治，同時應注意固護正氣，以防出現毒入心包危證。肝纖維化：屬于肝臟損傷早期，清熱解毒利濕是本病的基本治療方法，在此基礎上或滋補肝腎或溫補脾腎[31，32]。

疾病進展至肝硬化階段，久病入絡，且伴隨正虛，病理因素趨于復雜。“虛實互見”為乙肝肝硬化的證候特點[33]。代償期以肝氣郁結、血瘀阻絡和肝膽濕熱等實證多見；失代償期以肝腎陰虛、脾腎陽虛等虛證多見[34]。血瘀型可能是處在肝硬化代償期與失代償期過渡交界階段的主要證型[35]。臨床上對于肝硬化期治療應注重扶正補虛，而活血化瘀的治療也很關鍵，有效對治瘀血阻絡證，安全可靠，能夠明顯改善患者生活質量[36，37]。

肝癌的辨證治療，應隨證治之，根據氣滯、血瘀、氣虛、濕熱、陰虛的不同，選擇相應的處方用藥。如占義平等[38]運用數據挖掘技術分析名中醫肝癌治療用藥特點和配伍規律，肝癌治療以疏肝健脾、解毒抗癌為主，體現了肝癌“肝郁脾虛，癌毒內蘊”的基本病機。李桂東等[39]認為治療乙肝相關性肝癌，關鍵是辨證其核心病機是正虛邪戀，在用健脾疏肝法扶正的同時，不同階段采用祛濕解毒的治療方法均可以得到很好的療效。本課題組團隊在中醫學理論指導下，結合藥效、藥理學實驗發現，根據肝癌不同階段的臨床特征和中醫藥作用優勢，率先制定并規范了在肝癌早、中、晚期不同階段的中西醫結合治療的三個基本方案，并開展相應的臨床試驗，取得了一定成果[40]。名老中醫[41]在原發性肝癌的治療中均具有自身特點及側重，但也有其共性的規律：肝脾腎同治，標實多同；三期分治，正邪兼顧；中西醫結合治療。

5 結語

中醫治療肝病及相關性疾病，有獨特的理論體系，療效確切，隨著中醫研究的不斷深入，其將發揮越來越大的作用。為進一步深化對中醫機理的認識，未來的研究必須發展新的技術和方法，這將有助于提高中醫藥的臨床療效[42]。HBV感染中醫證候的研究，體現了中西醫的融合，但中醫證候的研究工作仍然存在一定的困難，證候的規范化和證候診斷的量化是中醫發展必須解決的問題。我們應重視中醫理論，在總結既往研究成果的基礎上，開拓新思路，引進新方法，使中醫病證診斷與療效評定客觀化，從而推動中醫藥發展并走向世界。