14例病理診斷明確的隱源性肝癌臨床資料分析

趙遠紅， 呂強， 楊瑞雪， 陳茂艷

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300385；2.邯鄲市中心醫院中醫科，河北 邯鄲 056000

原發性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)是我國常見的惡性腫瘤之一，其發病與肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、肝吸蟲感染、肝內膽管結石等危險因素相關。臨床中仍有一部分原發性肝癌患者，并無病毒感染證據，并且沒有其他已知的慢性肝病病因，稱為隱源性肝癌[1]。目前為止，尚缺乏對隱源性肝癌的深入研究。本文回顧性分析我院收治的、病理診斷明確的14例隱源性肝癌患者的資料，探究隱源性肝癌的臨床特征，為進一步辨識、尋找病因及發病機制提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015年12月至2019年8月天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科收治的且于三甲醫院病理診斷明確的隱源性肝癌患者。

1.2 診斷與納排標準

1.2.1 診斷標準

隱源性肝癌診斷標準：①肝內或肝外病理學檢查證實為原發性肝癌。②本病到目前尚無統一的指南及共識，主要遵循排除診斷：(1)血清HBV-DNA為陰性、丙型病毒性肝炎抗體為陰性；(2)男性飲酒<40 g/日，女性<20 g/日；(3)沒有證據表明其他慢性肝病的原因，如自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、血色素沉著癥、威爾遜病，布加氏綜合征，原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化膽管炎等。

原發性肝癌脾虛證診斷標準：中醫證候診斷標準則參照2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》(鄭筱萸主編)的脾虛證主癥：體倦乏力，納呆食少，食后或午后腹脹，大便異常(溏、爛、先硬后溏或時溏時硬)，脅下痞塊。次癥：神疲懶言，口淡不滿，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴。面色萎黃，浮腫，排便無力，舌質淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細弱。具備主癥2項；或主癥1項或次癥2項，即可診斷。不符合則為非脾虛證。

代謝綜合征診斷標準依2004年中華醫學會糖尿病學分會對代謝綜合征的診斷[2]確立：①超重和(或)肥胖，BMI≥25.0(kg/m2)；②高血糖FPG≥6.1mmol/L(110 mg/dl)及(或)2hPG≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)，及(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓SBP/DBP≥140/90 mmHg，及(或)已確診高血壓并治療者；④血脂紊亂：空腹血TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)及(或)空腹血HDL-C<0.9 mmol/L(35 mg/dl)(男)或 <1.0 mmol/L(39 mg/dl)(女)。以上四項中3項符合或全部符合可診斷為代謝綜合征。

1.2.2 納入標準

(1)符合隱源性肝癌診斷標準；(2)年齡≥18歲的患者；(3)卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥50分。

1.2.3 排除標準

(1)合并嚴重心、腦、腎疾病及伴有精神障礙疾病者；(2)依從性差，不愿意接受隨訪；(3)長期飲酒記錄(男性飲酒≥40 g/日，女性≥20 g/日，連續5年或2周內有＞80 g/d)。

1.3 研究方法

收集整理資料包括患者年齡、性別、是否存在肝硬化、脂肪肝、高血壓、高血糖、肥胖及代謝綜合征等，Child-pugh分級，血清學指標(使用微粒子化學發光法)檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、血清HBV-DNA及乙肝五項定性，病理類型、發病部位、轉移情況和首發癥狀及中醫證型。

1.4 信息采集與數據處理

自制表格匯總，Excel軟件建立數據庫，采用SPSS20.0統計軟件進行統計分析，分類變量資料采用頻數分布、構成比進行統計描述。

2 研究結果

2.1 一般情況

14例患者中，平均年齡為63.9±6.2歲；平均BMI為21.9 kg/m2；KPS評分為40分1例，50分1例，70分3例，80分5例，90分4例；在既往病史中，有1例同時合并高血壓、肥胖。其中有2例符合代謝綜合征診斷標準，詳見表1。

2.2 血清學指標

血AFP＜400 ng/mL者11例(78.6%)，≥ 400 ng/mL的3例(21.4%)；CEA＜5 ng/mL者10例(71.4%)；≥5ng/mL的4例(28.6%)；14例血清HBV-DNA均為陰性，其中3例乙肝表面抗體HBsAb(+)。

2.3 治療情況

手術切除8例(57.1%)，未行手術切除6例(42.9%)。未行手術切除者中：單純中藥治療4例；射頻消融1例，肝動脈插管化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)(表柔比星20mg)1例；行手術切除者中：單純手術5例；手術+其他治療3例分別是：手術+TACE(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)+靶向治療(甲苯磺酸索拉非尼400 mg Bid)1例、手術＋化療2例：1例(吉西他濱+奧沙利鉑)，1例(順鉑+吉西他濱)。在收集節點前14例患者均接受的中醫辨證治療(表2)。

2.4 腫瘤的病理類型、發病部位及轉移情況

14例中病理類型為肝細胞型的7例(50.0%)，膽管細胞型6例(42.9%)，混合型1例(7.1%)；病變于肝左葉3例(21.4%)，肝右葉11例(78.6%)；肝內轉移者8例(57.1%)，無肝內轉移6例(42.9%)；其他部位轉移有7例(50.0%)，其中腹膜轉移3例，肺轉移1例，腎上腺轉移1例，2例多發轉移(表3)。

2.5 證型分布及首發癥狀

14例患者中符合脾虛證者8例(57.1%)、非脾虛證6例(42.9%)。首發癥狀為體檢發現1例、乏力1例、腹痛或脅痛6例、腹脹1例、伴發黃疸1例、納差、惡心嘔吐1例、發熱2例、呃逆1例。

表1 14例隱源性肝癌患者的一般情況

3 討論

迄今為止，HBV、HCV及酒精是三個公認的引發原發性肝癌的主要因素，對于隱源性肝癌發病及相關性研究少見文獻報道。有文獻報道對比696例隱源性肝細胞癌及1 304例乙肝病毒相關肝細胞癌，發現隱源性肝細胞癌患者多出現較大的腫瘤并處于疾病的晚期，同時其五年總生存率(16.3%)低于乙肝病毒相關肝細胞癌患者(31.9%)[3]。還有報道隱源性肝癌中的肝內膽管癌，是預后最差的肝癌，其5年生存率很低，約在13%～42%，且復發率很高[4]。

表2 14例隱源性肝癌患者的具體治療情況

表3 14例隱源性肝癌患者腫瘤發病及病理情況

本研究14例病例中男女比例約為3.7∶1，平均年齡為63.9歲。學者陳騁等[5]對177例隱源性肝細胞癌年齡分布與乙肝相關性肝癌患者的對比發現，前者年齡偏高，可能是某種致病因素的長期反復作用導致肝癌的發病時間滯后。Lee SS等[6]將隱源性肝細胞癌與病毒性和酒精性肝細胞癌患者比較發現，原因不明的原發性肝細胞癌組的特點是年齡較大(68.3±10.5歲)。本研究病例平均年齡較其他研究病例年齡分布小，有文獻顯示肝內膽管癌的發病中位年齡為62歲[7]，肝內膽管細胞癌患者的納入可能影響本研究隱源性肝癌患者的年齡分布特點。在性別上，一項有87例非酒精性脂肪性肝病的原發性肝細胞癌的橫斷面多中心研究中發現44例肝硬化患者中，男性比例明顯低于女性[8]，而本研究14例中男性比例高于女性，大部分患者缺乏肝硬化背景。

對肝硬化背景探討發現，625例肝內膽管癌病例中肝硬化患者占8.5%[9]，而我國原發性肝細胞癌中合并肝硬化者比例大約在85%～90%，可見肝內膽管癌患者合并肝硬化較少。我們對14例隱源性肝癌患者病理分型顯示，肝細胞癌7例(50%)，膽管細胞癌6例(42.9%)，混合型1例(7.1%)，肝內膽管癌患者的比例遠高于其在原發性肝癌中12%的比例[10]。基于肝內膽管細胞癌具有更多不明確的發病因素，不明原因的肝內膽管細胞癌往往是隱源性肝癌的重要組成部分[11]。追溯肝內膽管細胞癌危險因素發現，其與原發性肝細胞癌具有相似性，但其具有更低的發生率[12]。

有文獻指出隱匿性乙肝病毒感染以及非酒精性脂肪性肝病是隱源性肝癌的兩大主要病因[13，14]。也有文獻表明[15-17]非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)與隱源性肝硬化、隱源性肝細胞癌關系密切。而Leung C等[18]認為HCC可以在沒有肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)中發展，并指出此類患者預后比肝硬化患者差，可見隱源性肝癌患者少發的肝硬化背景及不明確的病因可能會導致診斷的延遲積蓄病史，而這與隱源性肝癌患者年齡偏高的表現亦趨向一致。

研究分析14例隱源性肝癌患者與代謝相關疾病的合并史發現，2例合并脂肪肝/血脂異常，8例合并高血糖，1例為兩者皆有，2例患者達到代謝綜合征診斷標準，代謝紊亂狀態的患者比例高達64.3%。糖尿病、肥胖、代謝綜合征是非酒精性脂肪性肝病的危險因素之一[19]，前兩者也是肝內膽管細胞癌的重要危險因素[11]，對于隱源性肝癌患者，糖脂代謝異常、高血壓、肥胖是值得關注的危險因素。

本研究14例患者中AFP≥400 ng/ml僅3例(21.4%)，CEA≥5 ng/ml患者為4例(28.6%)。報道發現[20]，HCC-nonBC的中位AFP水平顯著低于HCC-B或HCC-BC，而CEA的升高常缺乏特異性，可見AFP或CEA可能不適宜作為隱源性肝癌的診斷篩查指標。

在對證型分布及首發癥狀統計中發現，14例患者中體現脾虛證的有8例，首發癥狀中占比較大的是腹痛或脅痛6例(42.8%)，患者出現的諸如乏力、腹痛、脅痛、腹脹、黃疸、納差、惡心、嘔吐、發熱、呃逆等首發癥狀，均可以歸納為肝脾失和的臨床表現。脾虛證在肝癌辨證中十分常見，李永健[21]對2 060例原發性肝癌中醫證候分布規律研究結果表明，原發性肝癌患者最常見證候分布依次是肝血瘀阻證、脾氣虛證、肝氣郁滯證。于爾辛[22]率先提出肝癌的論治當從脾胃著手，并常于臨床使用補中益氣湯、四君子湯、香砂六君子湯等健脾益氣方劑，健脾理氣類方劑對肝癌的治療作用也獲得實驗證實[23]。脾為后天之本，為氣血生化之源，若飲食不節、勞倦失度、情志失和、外邪入侵致脾胃先損，濁郁困遏，升降失司，“因虛致病”。本研究脾虛證患者占大部分，基于肝與脾的五行屬性，土虛木乘、木旺乘土是隱源性肝癌的重要病機特點，證候表現往往以虛證突出而實證不顯，臨證中論治需細分寒熱明辨虛實，健脾益肝平調陰陽，慎用攻伐寒涼峻劑。

限于經費與患者自身原因，我們未能對納入研究的14例患者統一施行肝穿組織的HBV-DNA檢測。本研究患者血清HBV-DNA均為陰性，隨著抗病毒藥物的常態化應用，與病毒感染相關的原發性肝癌得以控制，越來越多的臨床研究開始探究糖尿病、高血壓、肥胖等在肝癌發病過程中的實際意義，代謝因素或已成為非酒精性脂肪性肝病、隱源性肝硬化、隱源性肝癌發病重要起因。本研究中患者缺乏特異性癥狀，男性比例較高，提示對具備代謝相關疾病的男性患者提早進行原發性肝癌的篩查非常必要。而14例患者均接受了中醫藥辨證治療，其中醫證型多以脾虛證為特點，提示中醫健脾法在該病的審因辨治中可能具有一定的應用價值。