從西醫實體腫瘤療效評價標準演變思考中醫療效評價體系的建立

田瑩， 姜戰勝， 潘戰宇

天津醫科大學腫瘤醫院 中西醫結合科，國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心 天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室，天津 300060

中醫作為中國的特色醫療，一直是惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。但是，由于缺乏客觀評價中醫治療腫瘤療效的方法，沒有統一的療效評價標準，使得中醫藥治療腫瘤存在諸多爭議。因此，借鑒現代醫學研究方法，制定出適合中醫腫瘤療效的評價標準，既能反映中醫藥治療腫瘤特點，又能廣泛應用于臨床研究；同時若被國內外、中西醫腫瘤界專家學者所接受、認同，對于中醫治療腫瘤的發展、指導臨床決策將起到至關重要的作用。

1 中醫藥治療腫瘤療效評價的研究現狀

多年來，中醫腫瘤學界不斷探索研究中醫腫瘤療效評價，很多學者通過臨床實踐證明中醫在改善癥狀，提高生存質量方面具有獨特的療效優勢；提出中醫治療腫瘤的評價標準，隨著研究的深入不斷完善內容，突出重視指標，大致可分為以下三類。

1.1 重視瘤體變化和生存期評價

如國醫大師周岱翰等[1]在《實體瘤的中醫腫瘤療效評定(草案)》中將總療效綜合歸納為4個指標：瘤體變化(30%)、臨床癥狀(15%)、體力狀況(15%)、生存期(40%)，評價顯效：75～100分，有效：50～74分，穩定：25～49分，無效：＜25分，被多個臨床研究參考引用。楊宇飛等[2]以局部瘤體變化、腫瘤相關的主癥變化、卡氏評分、體質量為近期療效指標，以中位生存期為遠期療效指標，評價中醫對晚期結直腸癌的治療，發現相較于實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，能更好地體現中醫治療療效。林洪生[3]借鑒循證醫學的研究方法，以“總生存期”、“無進展生存期”或“無病生存期”等生存獲益時間為終點指標，進行大樣本、多中心的臨床觀察，確認腫瘤患者接受治療后是否有生存獲益，并以此驗證其療效，發現能更好地反映遠期療效。

1.2 重視生命質量評價

蔣秋燕[4]認為將生命質量評價方法引入中醫臨床療效，更有利于突顯中醫特色，即在中醫整體觀念引導下，根據“四診合參”診斷方法，重點收集病人功能性改變、臨床癥狀。通過動態監測生命質量變化辨證論治，隨時調整治療方案。張培彤[5]將生命質量的改善(疼痛分級、體重變化、Karnofsky評分、WHO規定的化療藥物毒副作用分級改善等)納入中醫療效評價的標準之中。游捷等[6]曾在觀察102例原發肺癌初次化療患者時，采用EORT CQLQ-L C43和FACT-L兩種量表及其癥狀子量表收集分析生活質量數據，結果顯示癥狀子量表得分低于化療組(提示癥狀減輕)，量表中藥組得分明顯高于化療組(提示生活質量提高)，證明中醫藥具有減輕患者癥狀、改善患者生活質量的臨床療效，使用量表測定生活質量使中醫藥治療肺癌療效具體化、客觀化、規范化和量化。

1.3 重視證候評價

孫小慧等[7]認為從典型的證候研究入手，借助循證醫學，使“證候”能夠定位、定性、定量或半定量，建立既符合中醫學基本特點又能被學術界普遍認同的證候療效評價標準。王中奇等[8]考慮更合理地將證候指標納入評價體系中，其以病灶評價、證候療效評價和生存質量評價三個方面評價中醫療效，其中病灶、證候療效和生存質量的權重均設為0.3，從而使證候成為評價的獨立性指標。

目前中醫評價標準中觀察指標繁多，雖更具客觀性和全面性，但影響因素多，易造成評價結果的偏倚，使可信度降低。中醫腫瘤臨床癥狀分級量化評分標準不一，缺乏全國通用的標準，缺乏大量的多中心、隨機對照臨床驗證，難以被廣泛認可及推廣普及[9]。有學者提出，應與現代醫學腫瘤臨床療效評價的要求相一致，在此基礎之上建立中醫腫瘤臨床療效評價標準，不能忽視對腫瘤病灶變化的評價，同時應當注重中醫藥對腫瘤的療效持續時間、腫瘤穩定的持續時間、腫瘤無進展/進展時間、腫瘤患者生存期的評價[10]?；诂F狀，目前仍需要探索公認的中醫腫瘤療效評價標準以滿足臨床需求。

2 西醫實體腫瘤療效評價標準的發展變化

2.1 實體腫瘤傳統療效評價標準

實體腫瘤療效評價標準，起源于1979年WHO[11]頒布的基于影像學變化的實體腫瘤療效評價標準，療效分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，疾病穩定(stable disease，SD)，疾病進展(progressive disease，PD)，后一直沿用，但WHO模糊了某些病灶的定義和在腫瘤測量上存在誤差，直至2000年RECIST評價標準[12]的問世。2009年RECIST評價標準修訂為RECIST1.1，其后該標準在臨床試驗研究或臨床應用中扮演重要角色，是目前應用最為廣泛的實體瘤療效評價標準，其反映細胞毒藥物抗腫瘤活性的強弱，強調殺滅腫瘤細胞，腫瘤的體積和預后緊密相關，因此標準著重于瘤體影像學大小來評價療效。

然而，隨著對腫瘤發生發展作用機制的研究，腫瘤藥物治療發生新的變革，抗血管生成抑制劑和免疫檢查點抑制劑應用于臨床，其和傳統的化療、放療直接殺傷腫瘤的作用機制不同。臨床研究發現許多抗血管治療藥物作用于腫瘤后，其療效可能表現為腫瘤大小的穩定、無變化，影像學上可表現為壞死、密度降低、空洞等，甚至還有腫瘤體積的增大，顯示腫瘤內出血，若以RECIST標準評價可能認為疾病進展，造成療效的誤判[13]。因此帶來了療效評價方面的困惑，進而推動不斷尋求新的療效評價標準來適應目前腫瘤藥物治療新的變革。

2.2 靶向藥物療效評價標準

2007年，美國MD Anderson的專家Choi等[14]選取伊馬替尼治療胃腸間質瘤40例，以CT或PET/CT作為影像學評價療效的工具，通過RECIST來評價療效的一致性，提出靶向藥物治療胃腸間質瘤的Choi療效判斷標準(見表1)，將CT值引入到腫瘤療效評價標準中。CT值反映組織密度，單位是Hounsfield Units(HU)，CT評價Hu值的變化，腫瘤密度的改變間接反映了代謝功能的改變。一項研究表明[15]將Choi療效評價標準應用于舒尼替尼治療轉移性腎癌，相較于RECIST標準，可以更早地識別獲益患者，在無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)方面具有更好的預測價值。

表1 Choi療效判斷標準

然而隨著進一步研究，在應用酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)治療轉移性腎癌中發現，按照Choi標準評價為PR，不一定伴隨患者PFS的延長，對TKI療效不能做出準確的評價。故2010年，美國Smith等[16]在腎透明細胞癌多靶點藥物療效評價中，根據腫瘤大小和門靜脈期CT增強圖像上HU值的變化，提出SACT(size and attenuation on contrast-enhanced CT)標準，后進一步修改為 MASS(morphology， attenuation， size，and structure)標準(見表2)；其包含了腫瘤的大小、CT值，發現了特殊的CT增強方式與進展相關，將治療后出現腫瘤明顯壞死這一現象納入到PR診斷標準中，顯示腫瘤治療有效，與較長的PFS相關。因此比Choi更精確，且在不同檢測者之間具有一致性[17]。

2.3 免疫相關療效評價標準

近幾年，免疫檢查點抑制劑在臨床中取得突破性進展，成為晚期腫瘤的首選療法[18]。由于免疫治療通過誘導腫瘤特異性T細胞浸潤腫瘤組織，來調節免疫應答產生抗腫瘤作用。在此過程中，免疫細胞、炎癥細胞的浸潤和腫瘤組織的壞死水腫導致腫瘤負荷增加，影像學上可表現為腫瘤一時性增大，出現了一些特殊的治療結局，如：延遲反應、假性進展、疾病超進展等[19-22]，給傳統療效評價標準帶來挑戰，進而促使人們探索應對免疫治療特殊反應的評價指南。

表2 MASS標準

2009年，由WOLCHOK等[23]在WHO標準的基礎上提出免疫相關療效標準(immune-related response criteria，irRC)，對于新病灶和PD做出了新規定：首次引入腫瘤負荷的概念，將可測量的新病灶計入總腫瘤負荷中，與基線腫瘤負荷進行比較。標準規定，即使出現新發病灶，只要總腫瘤負荷增加不超過25%，就不將其評定為疾病進展(immune-related progressive disease，irPD)；疾病穩定(immune-related stable disease，irSD)的患者在病情沒有急劇惡化下需繼續治療，并進行二次評價，連續2次觀察到腫瘤負荷增加大于25%時才被認定為irPD(見表3)。根據一項伊匹單抗治療晚期黑色素瘤多中心臨床試驗，在WHO標準下9.7%PD患者繼續給藥仍有明顯抗腫瘤效應，而這種可觀察到已評定為PD患者在繼續接受治療后出現疾病的改善，就稱為延遲效應；提示對早期出現新發病灶或總腫瘤負荷增加患者繼續免疫治療可產生明顯效果[24]。

表3 不同評估標準的對比

不過盡管irRC標準取得了一定成效，但隨后發現雙徑測量法容易夸大腫瘤的變化程度，誤將患者歸類為PD。針對上述問題，2014年的歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)大會上，實體腫瘤免疫相關療效評價標準(immune-related responseevaluation criteria in solid tumors，irRECIST)[25]首次被提出，沿用單徑測量法和irRC標準中將可測量新病灶計算入原腫瘤負荷中的概念，雖投入到臨床試驗，但無法得到一致性應用。由此，2017年RECIST工作組提出更符合臨床實踐的免疫相關療效評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumors， iRECIST)[26]， 新增加待證實的疾病進展概念(“immune”unconfirmed progressive disease，iUPD)和已證實的疾病進展(“immune”confirmed progressive disease，iCPD)。一項PD-1/PD-L1抑制劑治療轉移性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的臨床研究(N=160)顯示，在接受免疫治療的患者中：13%(n=20)患者發生非典型緩解模式，其中8例為假性進展，RECIST 1.1標準低估了11%實際治療有效的患者，irRECIST和iRECIST標準僅有3.8%差異[27]。

2018年，研究提出實體腫瘤免疫改良療效評價標準(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST)[28]，其仍沿用irRC標準的將可測量新病灶計入總腫瘤負荷中，RECIST1.1標準的單徑測量法。但評價PD時否定了新病灶和非靶病灶的價值，提出患者在未出現疾病快速進展時，判斷患者疾病穩定，存在臨床獲益，藥物耐受性良好，可繼續應用PD-1抑制劑藥治療，即稱為疾病進展后繼續治療(treatment beyond progression，TBP)。OAK[29]研究在應用阿特珠單抗治療168例晚期非小細胞肺癌患者時發現，采用疾病進展后繼續治療，患者中7%靶病灶退縮、49%患者靶病灶穩定，進展后中位OS為12.7個月；且患者耐受性、安全性良好。

上述標準的演變均是為了更準確地評價療效來指導臨床治療，以往傳統的療效評價體系評價免疫治療，通常由于沒有明顯的瘤體改變而誤判為無效，致使提早變更治療方案，影響療效的準確評價。免疫治療臨床療效出現較慢，且多表現為生活質量的提高及生存期的延長，這也恰恰是中醫治療腫瘤的特色，與中醫的理念類似。所以可從中受到啟發，探尋制定出體現中醫治療長久獲益的中醫腫瘤療效評價標準。

3 建立中醫療效評價體系的探索

目前我國應用中醫藥治療腫瘤的療效評價標準尚未形成統一，其有效性療效需要用廣泛認可的指標來證實。在臨床療效評價過程中，中醫治療作為腫瘤內科治療的重要組成部分，并非孤立存在，不能忽視現代醫學的療效評價標準，可通過較為成熟的現代醫學評價體系，取其共同之處來加以運用。

3.1 與西醫治療特點的聯系

中醫藥治療腫瘤的特點是人瘤共存、改善癥狀、提高生活質量、延長生存時間。西醫治療特點隨著大量臨床研究及新藥的開發，從傳統的放療、化療等方法以“無瘤生存”為原則向系統、綜合的以“帶瘤生存”為原則的方向發展，這一腫瘤治療策略的改變，逐漸由關注局部瘤體的變化轉變為注重患者的全身狀況、治療反應和患者的生活質量，以期延長生存時間，與中醫治療有異曲同工之處，給我們中醫療效評價的制定帶來啟發[30]。

3.2 與西醫治療機制的聯系

中醫注重整體觀念，認為腫瘤是全身性疾病的局部反應，通過多途徑、多靶點辨證施治調整患者機體狀態，調節微環境，使機體增強對腫瘤的控制能力，從而達到提高患者遠期生存率的目的[31]。 腫 瘤 微 環 境(the tumor microenvironment，TME)是腫瘤細胞生長的特殊環境，為腫瘤細胞提供生長增殖信號，并參與血管生成，促進腫瘤免疫逃逸及浸潤轉移，對腫瘤增殖、遷移、侵襲、黏附及新生血管生成具有重要影響。越來越多的證據表明，TME與腫瘤的發生和發展密切相關[32]，抗血管生成抑制劑和免疫檢查點抑制劑的作用靶點均在腫瘤的微環境中?？寡苌芍委熆梢哉T導TME來刺激免疫系統，從而產生有效的抗腫瘤免疫反應。另外，免疫檢查點抑制劑通過在TME中誘導1型輔助T細胞(Th1)，從而阻止T細胞介導的抗腫瘤免疫，通過恢復腫瘤T細胞的功能，達到殺傷腫瘤的目的[33，34]。中醫和西醫在腫瘤療效機制上雖存在差異，但也有一致性，在腫瘤的療效評價中能達成共識[35]。有研究結果表明：irRC與中醫療效標準比較，兩者具有良好的對應及一致性[9]。

3.3 與西醫免疫療效評價的聯系

在中醫治療過程中，患者的臨床癥狀改善與客觀指標、病灶大小及生存期的不一致是建立中醫療效評價體系中的一個難點。例如患者經過治療，癥狀明顯獲得改善，進而延長生存期，但瘤體大小并未減小或反有所增大，與免疫治療中的假性進展、延遲效應相似，如以常規RECIST標準評價同樣可能認為疾病進展，造成療效的誤判。雖然這種現象在療效快的細胞毒性化療藥物中少見，但在反應相對緩慢的免疫治療和中醫治療中卻并不少見，越來越多的臨床資料顯示，經免疫治療和中醫治療后，患者“帶瘤生存”時間明顯延長[30，36]。

故在此基礎上，結合現代醫學評價標準，我們提出實體腫瘤中醫療效評價標準(traditional Chinese medicine response evaluation criteria in solid tumors，tcmRECIST)，指標包括腫瘤大小、CT的Hu值或PET的SUV值(Standardized Uptake Value)、卡氏評分(karnofsky performance status，KPS)。傳統評價標準中的腫瘤大小，采用更科學的單徑測量法并將可測量新病灶計入原腫瘤負荷中。沿用Choi標準中反應腫瘤密度的CT檢查衰減系數Hu值或反應腫瘤代謝的PET標準化攝取SUV值(Standardized Uptake Value)，體現腫瘤的內在變化。KPS評分主要是對患者體力狀況進行評價，為目前國際公認的整體評價身體功能狀態的定量指標，操作簡便易行且便于評價；提高患者生活質量正是中醫治療腫瘤的特色，將其引入中醫腫瘤療效評價體系，有助于客觀、準確反映中醫治療腫瘤的療效特點。受到上述免疫評價標準的啟發評定療效，具體分為以下四類：CR：所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶，KPS≥80分；PR：在連續的檢測中，與基線腫瘤負荷相比縮小30%，或Hu值/SUV值下降15%，KPS評分提高30%以上；SD：非CR/PR/PD，另外將不影響生活質量的新病灶可以看做SD；PD：與基線腫瘤負荷相比增加30%，同時Hu值/SUV值增加，或出現影響生活質量的新病灶，KPS評分降低25%以上(見表4)。

表4 實體腫瘤中醫療效評價標準Table 4 traditional Chinese medicine response evaluation criteria in solid tumors，tcmRECIST

如何在臨床中驗證此標準的準確性是下一步研究方向，我們期待通過回顧性分析以及前瞻性臨床研究來驗證此標準在腫瘤中醫治療療效評價中的可行性，及其用于預測患者遠期療效(如PFS、OS等)的科學性和普適性，建立起體現中醫治療腫瘤特色并為國際所認可的療效評價體系，為中醫腫瘤治療的發展做出貢獻。