某院近10年來含毒性藥材中成藥的不良反應報告分析

李正偉 宋復興 王 歡

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院藥劑科，上海市 201999，電子郵箱：3027870834@qq.com)

2018年8月30日，國務院發布第23號令《醫療用毒性藥品管理辦法》[1]，旨在加強醫療用毒性藥品的管理，防止中毒或死亡事故的發生。2019年5月7日，上海市衛生健康委員會和上海市中醫藥管理局發布《關于本市貫徹實施<中華人民共和國中醫藥法>和<上海市發展中醫條例>情況的報告》[2]，報告中提及中醫藥發展已成為國家戰略，今年是貫徹落實黨中央傳承發展中醫藥戰略部署的開局之年，我市于2019年執行《上海市中藥飲品炮制規范(2018版)》，該炮制規范增加了大量的安全性控制指標。以中藥飲片為原料制成的中成藥，尤其是含毒性藥材制成的中成藥導致的不良反應發生率越來越高，使人們對中成藥應用合理性的關注度增加[3]。本文對我院近10年來含毒性藥材中成藥導致的不良反應報告情況進行調查，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 資料來源于CDR1.0-06版國家藥品不良反應監測系統(http://111.202.232.186/)。

1.2 方法 進入國家藥品不良反應監測系統后，輸入我院用戶名及密碼進入我院藥品不良反應上報系統。點擊報告表檢索，選擇時間為2009年1月至2018年12月；報告類型：全選；藥品類型選擇“懷疑用藥”；藥品分類選擇“中藥”。點擊“查詢”獲取該選擇時間段內所有臨床應用的中成藥(不含中草藥，本網站選擇中藥僅出現中成藥)導致的不良反應的上報數據。對所有導致不良反應的中成藥進行成分查詢，并著重對含毒性藥材中成藥進行整理、匯總和分析。

1.2.1 含毒性藥材定義：參照《中華人民共和國藥典》(2015年版)[4]，該藥典共收錄83種毒性中藥，按毒性級別分為大毒10種、有毒42種、小毒31種。(1)大毒中藥：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蝥。 (2)有毒中藥：干漆、土荊皮、山豆根、三顆針、千斤子、千斤子霜、制川烏、天南星、制天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、白屈菜、半夏、朱砂、華山參、全蝎、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、狼毒、臭靈丹草、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾酥。 (3)小毒中藥：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、大皂角、飛揚草、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、金鐵鎖、草烏葉、南鶴虱、鴉膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、綿馬貫眾碳、蒺藜、鶴虱、紫萁貫眾、磕藤子、翼首草。

1.2.2 藥品不良反應相關定義[5]：(1)藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。(2)嚴重藥品不良反應是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能損傷；導致住院或者住院時間延長；導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況。(3)新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應。說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。

2 結 果

2.1 2009～2018年中成藥不良反應發生情況 2009～2018年我院共上報因應用中成藥發生不良反應462例，其中含毒性藥材中成藥發生不良反應86例，不含毒性藥材中成藥發生不良反應376例。 462例不良反應中，新的藥品不良反應和嚴重藥品不良反應(簡稱為新嚴)占62.34%(288/462)；含毒性藥材中成藥發生的不良反應中，新嚴占比80.23%(69/86)。見表1。

表1 2009～2018年我院中成藥不良反應發生情況及新嚴占比

注：新嚴占比=(新的嚴重不良反應+嚴重不良反應+新的一般不良反應)例數/發生總例數×100%。

2.2 含毒性藥材中成藥不良反應的臨床表現 86例出現不良反應的患者中，臨床表現以皮膚及其附件不適最多見(皮疹、紅斑疹、蕁麻疹、瘙癢等)，其次是呼吸系統癥狀(如胸悶、呼吸困難)、消化系統癥狀(嘔吐、腹瀉、腹痛等)，部分患者出現神經系統癥狀(頭暈、頭痛、眩暈等)及心腦血管系統癥狀(血壓升高等)。導致不良反應的含毒性藥材中成藥共有44種，排名前3位的藥物分別是小金膠囊(12例占13.95%)、疏血通注射液(10例占11.63%)、巴特日七味丸(7例占8.14%)。見表2。

2.3 含毒性成分中成藥的毒性成分及藥物類別 發生不良反應的44種含毒性藥材的中成藥中，內科用藥最多，共18種，占40.91%(18/44),其次為骨傷科用藥，共11種，占25.00%(11/44)，耳鼻喉科用藥共7種，占15.91%(7/44)。44種中成藥中，有25個品種含有1味毒性藥材，占56.82%(25/44)；有12個品種含有2味毒性藥材，占27.27%(12/44)；有5個品種含有3味毒性藥材，占11.36%(3/44)；有2個品種含有5味毒性藥材，占4.55%(2/44)。見表3。

表2 含毒性藥材中成藥不良反應的臨床表現

注：不良反應的臨床表現有時累及多個系統，因此癥狀合計數等于或大于不良反應發生數。

表3 44種中成藥的含毒性成分及藥物類別

3 討 論

2009～2018年，我院共上報中成藥發生不良反應462例，新嚴占62.34%，其中含毒性藥材中成藥發生不良反應86例，占18.61%，其中新嚴占80.23%。發生不良反應的含毒性藥材中成藥共有44種，其中內科用藥最多(40.91%),其次為骨傷科用藥(25.00%)、耳鼻喉科用藥(15.91%)。每種中成藥含1～5味毒性藥材。不良反應累及的系統-器官幾乎遍布全身，主要表現在皮膚及其附件(皮疹、紅斑疹、蕁麻疹、瘙癢等)，亦有表現在呼吸系統、消化系統、神經系統、泌尿系統等。外科用藥中，以小金膠囊發生的不良反應最多(12例)。

3.1 新嚴不良反應發生率 中成藥的說明書中，藥物不良反應項的敘述大多較為簡單，有的甚至只注明“尚不明確”。一旦發生藥物不良反應，較多歸類到新的藥品不良反應，這可能是中成藥新嚴不良反應占比高的原因之一。汪明群等[6]研究認為，中成藥不是沒有不良反應，而是缺少研究與發現。崔榮娜等[7]建議完善藥品說明書的安全性信息，如標注警示語“本藥品含有大毒成分，請慎用”，并在“注意事項”做適當的安全用藥提示等。說明書的改進需要大量的臨床數據，這也提示醫務工作者要關注和積極上報中成藥尤其是含毒性藥材成分的中成藥的不良反應發生情況。

3.2 不良反應累及的系統-器官發生的不良反應 含毒性藥材中成藥累及的系統-器官幾乎遍布全身，但以皮膚及其附件為主，再次為呼吸系統、消化系統，還有部分出現神經系統及心腦血管系統癥狀。導致不良反應的44種藥品中，排名前3位的是小金膠囊、疏血通注射液、巴特日七味丸。內科用藥最多，其次為骨傷科用藥，再次為耳鼻喉科用藥。其中小金膠囊的不良反應報告最多，共12例(13.95%)，應密切監測。小金膠囊的主要功能是散結消腫，化瘀止痛，用于治療子宮內膜異位癥、卵巢囊腫和子宮肌瘤等婦科疾病，其含有的毒性藥材是制草烏和木鱉子[8]。該藥還可用于治療非細菌性前列腺炎、男性尿道炎后綜合征、甲狀腺腫、帶狀皰疹后遺神經痛、陰莖硬結癥、聚合性痤瘡、小兒腸系膜淋巴結炎等[9]。該藥主要不良反應表現為皮疹、紅斑疹、蕁麻疹等，多在用藥后3 d內發生。虎寶貴[10]也報告，小金膠囊發生的不良反應主要表現是皮疹，且多數患者在服藥3 d內發生。

3.3 含毒性藥材中成藥不良反應發生原因分析

3.3.1 藥物毒性：含毒中藥飲片及中成藥的“毒-效”關系一直備受關注[11]。中成藥中的毒性成分往往既是有效成分，也是毒性的來源。例如，烏頭類中藥(川烏、草烏等)治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎等有明顯效果[12]，但烏頭類中藥中含有雙酯型生物堿，0.25 mg的雙酯型生物堿就能引起明顯的心臟毒性、神經系統毒性反應等[13]。馬錢子為大毒中藥，士的寧和馬錢子堿是馬錢子的有效成分和毒性成分，其在抗腫瘤、骨傷科等方面的藥用價值高，但在一定范圍內，馬錢子治療疾病的效果隨著使用劑量的增大而增強，其毒副作用也隨之增加[14]。此外，有毒的動物類中藥材，如蟾酥、斑蝥、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲等，均含有抗腫瘤的活性成分，亦是其毒性成分[15]。對于惡性腫瘤，醫者多采用“以毒攻毒”之法[16]，如《衛濟寶書》云：“猛烈之疾以猛烈之藥，此所謂以毒攻毒也。”

3.3.2 長期和超量服用：朱砂廣泛用于治療癲癇、心悸、失眠等多種疾病，但其主要有效成分為硫化汞，長期服用易造成汞在肝臟蓄積，進而產生毒性[17]。有實驗研究發現，長期服用朱砂可引起汞蓄積而導致大鼠腎損害、腎炎和輕微纖維化[18]。雄黃為硫化物類礦物藥，主要含二硫化二砷，其味辛，性溫，有毒，歸肝、大腸經[19]。如果超劑量或者長期按一定劑量服用雄黃及其制劑會導致蓄積中毒，造成肝臟損害[20]。

3.3.3 聯合用藥的增毒現象：(1)1種中成藥含多種不同毒性成分，例如安腦丸同時含雄黃和朱砂兩種毒性成分。宋丹丹等[21]認為，雄黃和朱砂配伍應用可增毒或減毒，建議控制兩者的用量以減輕毒性，同時可改變含有雄黃和朱砂的中成藥的劑型和服用方法，以達到增效減毒的作用。(2)不同中成藥中含有相同的毒性成分，例如大活絡膠囊和虎力散膠囊均含有毒性藥材制草烏，兩者合用易發生烏頭堿中毒[22]。(3)不同中成藥中含有相克毒性成分，如清腦復神液(含制半夏)和清感九味丸(含制草烏)，根據中藥十八反的配伍禁忌原則，半夏與草烏不能同用，如兩藥聯合應用則會增加毒性。中成藥中所含的成分也應遵循中藥的配伍禁忌原則，違反十八反、十九畏的配伍用藥屬不合理用藥，要警惕其不良反應的發生[23]。

3.4 合理用藥建議

3.4.1 開發中成藥處方前置審核系統：為提高處方用藥合格率，促進臨床合理用藥，已陸續有醫院開發了處方前置審核系統。廖麗娜等[24]報告，開發處方前置審核系統，對問題處方直接設置為“攔截”，系統會把問題處方發送到審方藥師工作端，藥師及時復審后，確認處方合理則醫生工作端處方正常打印，若藥師認為處方不合理，則在線與醫生實時溝通，返回給醫生修改，確認無誤后選擇點擊“下一步”進行處方打印。該系統從源頭上審核醫生不合格處方，成效顯著。張東肅等[25]報告，醫院啟動處方前置審核系統后，處方不合格率下降至0.02%。目前，針對中成藥尤其是含毒性藥材的中成藥的處方前置審核系統尚不完善。

陳家儀等[26]報告，針對含“雙毒”成分的中成藥，醫院開發了促進中藥合理應用的信息支撐系統，可實時監控并智能化提示。建議開發含毒性藥材中成藥的處方前置審核系統，提供更多的提醒功能，如提示中成藥所含毒性藥材的用法、用量，提醒含相同毒性藥材的中成藥時，提示“XX與XX毒性成分重復”等。要實現這些功能，臨床藥師需要做大量的前期工作，要將中成藥的藥材成分、功效、主治、用法用量、注意事項等數據導入，并且要時刻維護和更新數據。

3.4.2 對西藥師進行中醫藥學培訓：我院為三甲綜合性醫院，開具中成藥處方的醫師多為西醫師，他們大多是憑借藥品說明書的功效來用藥，對具體中藥成分的功效及其毒性并不了解，存在一定的用藥風險，所以應加強非中醫資質醫師的培訓[27]。上海市衛生健康委員會早在2009年就非常關注西醫師開具中成藥的情況，并于其官網發布關于規范西醫學中醫在職培訓辦班管理工作的通知[28]。培訓時間為兩年，課程設置包括理論學習和臨床實踐兩部分，培訓結束后考試合格者，頒發“西醫學中醫在職培訓合格證書”，取得該證書的西醫師方可開具中藥飲片處方。

3.4.3 警惕部分不含毒性成分但對人體造成傷害的中成藥：有些中成藥的藥材組成中并沒有藥典上標明的毒性藥，但服用后仍可導致不良反應發生，如產復康顆粒、活力蘇口服液、精烏膠囊、蒲參膠囊、芪參膠囊等，上述藥品均含有何首烏。何首烏生品能解毒消癰、潤腸通便；制首烏能補肝腎、益精血、烏須發、強筋骨，民間應用十分廣泛[29-30]。國家食品藥品監督管理總局發布的《藥品不良反應信息通報》顯示，口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風險[31]。這提示醫務人員在使用何首烏及其成方制劑前，應充分了解其用藥風險，對肝功能不全患者應避免使用，并且嚴格按說明書中的用法用量服用，避免長期或超量用藥。建議含何首烏的相關中成藥都增加注意事項：“本品含何首烏，不宜長期超量服用，避免與肝毒性藥物同時使用，注意監測肝功能”。又如通迪膠囊、通天口服液、鼻炎片、鼻淵舒口服液等均含有細辛，細辛因含馬兜鈴酸而具有腎毒性作用[32]。

中醫藥作為中華民族的原創醫學，是我國醫藥衛生事業的重要組成部分，在經濟社會發展中發揮重要作用。但臨床應用含毒性藥材中成藥時易發生各種不良反應，建議臨床應用時應慎重。