注射劑仿制藥一致性評價現狀與分析

常麗梅 ，李曉林 ，張 輝 ，朱 明 ，林 凱

（1.海南省藥品審核認證管理中心，海南 海口 570216； 2.中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 211198）

注射劑是指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內的無菌制劑，可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等[1]。注射劑一般直接或經溶解、稀釋后注入血管、組織或器官，是臨床使用風險較高的劑型，故對其安全性、有效性和質量要求更嚴格[2]。2012年，我國《國家藥品安全“十二五”規劃》[3]提出分期分批對仿制藥進行質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）。通過逐步摸索，已逐漸形成一致性評價工作開展路徑，最初主要以口服固體制劑為主。2016年，國務院辦公廳印發《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》[4]，明確了評價對象和時限。隨著國家藥品監督管理局（NMPA）公布的2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種（“289品種”）目錄[5]，標志著仿制藥一致性評價工作全面啟動。為推進化學藥品注射劑仿制藥一致性評價工作，2017年12月22日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）首次公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》意見[6]。2019年10月15日，NMPA再次就《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》[7]公開征求意見，標志著化學藥品注射劑仿制藥一致性評價正式啟動。但從CDE承辦的一致性評價受理情況來看，注射劑仿制藥一致性評價于2018年已開始開展。本研究中首先從參比制劑公布、申報情況和獲批情況3個方面對注射劑仿制藥一致性評價的開展情況進行了匯總，總結當前注射劑仿制藥一致性評價工作的常見問題，探討了注射劑仿制藥的發展趨勢。

1 現狀[8]

1.1 注射劑仿制藥參比制劑大批量公布

截至2019年9月30日，NMPA及CDE公布了24批化學藥品仿制藥參比制劑目錄（其中第23批與第24批目錄為征求意見稿）。從第21批開始（2019年3月28日發布）[9]，目錄名單中包含了注射劑品種，且一次性公布了244個注射劑品規的參比制劑，在隨后公布的3批目錄中也含有大量注射劑品種，24批目錄涉及注射劑628個品規（259個品種）。

參比制劑的確定是仿制藥一致性評價的首要和重要工作，大批量注射劑參比制劑的公布作為受理審評非常重要的標準，為注射劑仿制藥一致性評價工作的開展起到了充分的支撐作用。對于個別已公布或暫未公布參比制劑的產品，由于其生產廠家不再進行市場供應，導致參比制劑仍無法獲得，一定程度上限制了這些產品一致性評價工作的開展。

1.2 注射劑仿制藥一致性評價申報數量可觀

2017年12月22日，CDE發布《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》，從2018年開始，陸續有廠家進行注射劑仿制藥一致性評價的申報。截至2019年9月30日，CDE共承辦了439個注射劑仿制藥一致性評價的受理申請，涉及95個廠家（集團內不同分廠按不同廠家統計），共計123個品種?？梢?，近2年來，注射劑仿制藥一致性評價工作已大規模開展。通過對受理相關信息進行梳理發現，僅7個制藥集團（18個廠家）的受理號就已達受理總量的44.65%，出現了較大的廠家集中度。詳見表1。

1.3 已通過一致性評價注射劑品種屈指可數

截至2019年9月30日，《中國上市藥品目錄集》[10]收錄的注射劑仿制藥有13條，含9個品種12個品規，收錄類別有“按化學藥品新注冊分類[11]批準的仿制藥”“通過質量和療效一致性評價的藥品”，且僅注射用阿奇霉素1個品種按“通過質量和療效一致性評價的藥品”收錄（見表2）?？梢姡⑸鋭┓轮扑幰恢滦栽u價注冊申報數量可觀，但已獲批通過并收錄于《中國上市藥品目錄集》的卻很少。

2 常見問題

2.1 部分產品的劑型選擇合理性不足

仿制藥一致性評價是對已上市仿制藥進行質量提升的過程，也是對某些已上市產品的存在是否合理的重新評估。在口服固體制劑的一致性評價工作中，以“289品種”為例，顯然已有部分品種由于立題依據缺乏科學性和無參比制劑可對照而放棄開展一致性評價。同樣，注射劑仿制藥一致性評價也存在部分立題依據合理性不足的品種，主要是某些“三改”品種(改規格、改劑型、改鹽基注射劑)，如將穩定性較好的品種從注射液改為凍干粉針劑、將小容量注射液改為大容量注射液后導致穩定性明顯下降等。對于這些品種，將難以開展一致性評價，開展再評價工作也應慎重評估，其基本考慮參見《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》。

表1 集團排名前7注射劑仿制藥一致性評價申報廠家（n＝439）

表2 中國上市藥品目錄集收錄的注射劑仿制藥

2.2 處方與參比制劑不一致但論述不足

注射劑仿制藥中輔料種類和用量通常應與參比制劑相同，抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑若與參比制劑不同，需標注不同之處，闡述其理由，并證明不同之處不影響產品的安全性和有效性[7]。在注射劑仿制藥一致性評價中，可能會因參比制劑輔料無法獲得而采用不同的處方，那么需重點評估不同之處對產品安全性和有效性的影響；若不存在輔料獲得性方面的問題，只因與參比制劑采用相同處方無法達到與參比制劑相同的質量而更換或隨意增加輔料將不被接受。另外，也不建議在參比制劑處方的基礎上通過增加抗氧劑等處方改變來提高產品質量與穩定性。

對于注射劑中使用的原輔料，不僅要符合《中國藥典》等國家標準，還應結合原輔料來源和制備工藝，以及注射劑處方工藝、用法用量等，對可能影響制劑關鍵質量屬性、制備工藝過程甚至安全性的關鍵原輔料進行合理內控，應特別關注溶液澄清度與顏色、有關物質、元素雜質、毒性雜質、微生物限度、細菌內毒素等檢查項目。

2.3 生產工藝研究不充分

2.3.1 生產工藝與生產條件不匹配

根據滅菌工藝的不同，注射劑的生產工藝可分為終端滅菌工藝和非終端滅菌工藝，常見問題為在非終端滅菌工藝生產線生產終端滅菌產品?；谝酝恼J識，從生產條件來看，在非終端滅菌工藝生產線生產終端滅菌產品，對終端滅菌產品要求更嚴格，似乎并無不妥；但對該生產線的其他產品而言，由于終端滅菌產品的物料和工藝過程控制相對寬松，將給生產環境和該生產線的非終端滅菌產品的生產帶來風險。故應根據產品的工藝和質量要求，配備相應條件的生產環境，并通過對生產環境和條件的控制，確保產品的質量持續符合要求。

2.3.2 商業化規模的生產工藝研究不充分

由于注射劑的高風險性，其商業化生產規模的工藝研究更重要。注冊批次須在商業化生產線上生產，若注冊批次規模小于商業化生產規模，即使生產線相同，批量的增加也會造成各工序生產時間延長，甚至引起一些關鍵工藝參數如原輔料溶解時間、過濾過程控制參數、滅菌裝載情況等的改變，導致產品雜質或微生物的增加，故應充分評估批量增加對產品質量影響的風險，并以商業化生產規模進行樣品生產，確定商業化規模的生產工藝及參數設計空間。

2.3.3 滅菌工藝選擇和滅菌驗證科學性有待提升

1)無菌保證水平是注射劑仿制藥一致性評價的核心內容，應盡一切努力提高無菌保證水平，嚴格按照滅菌決策樹選擇滅菌／無菌工藝，不可為了商業目的而降低。通常，通過科學的工藝設計可提高滅菌工藝的無菌保證水平，如氨基酸注射液通過對藥液溶解氧和頂空含氧量及滅菌前微生物污染限度的控制，可實現殘存概率法終端滅菌工藝，提高無菌保證水平。

2)熱原（細菌內毒素）也是直接關系注射劑品種的一項重要質控指標，活性炭作為去除熱原的有效手段，曾在我國注射劑的生產中廣泛使用，但該工藝有明顯的缺點，如活性炭中的可溶性雜質進入藥液后無法去除，生產車間潔凈區和空調凈化系統易被污染，存在引入不溶性微粒、元素雜質的可能性給注射劑的應用帶來風險[12]，目前已被制藥工業發達國家淘汰。為了有效控制熱原（細菌內毒素），注射劑的生產需加強對原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、生產設備、生產環境等進行控制。

3)滅菌／無菌工藝驗證是申報資料中的重要資料，常見問題有未提供充分的資料說明產品不進行熱穿透試驗的合理性；滿載熱分布、熱穿透試驗及微生物挑戰試驗未使用產品；未分析滅菌前后藥液pH變化的原因等。注射劑滅菌工藝或無菌工藝的選擇可參照歐盟藥品管理局（EMA）最新發布的《藥品、活性物質、輔料和內包材滅菌指導原則》[13]并進行充分的滅菌／無菌工藝研究和科學的滅菌／無菌工藝驗證。此外，還需重點關注直接接觸藥品包裝材料的除熱原驗證（包括內毒素挑戰、除熱原關鍵參數控制、商業化生產控制措施）、包裝系統密封性驗證、保持時間（含化學和微生物）驗證等。

2.4 無法保證產品質量與參比制劑一致

對于某些注射劑產品，在一致性評價工作開展過程中，與參比制劑進行質量對比后發現，自制仿制藥的質量確實無法與參比制劑達到一致，較常見的有頭孢菌素類產品，表現為雜質水平比參比制劑高，澄清度與溶液顏色差于參比制劑等。其解決措施可能需要進一步提升原料藥的質量，如對注射用頭孢曲松鈉進行一致性評價時，應以原料的結晶工藝及工藝控制為切入點，再以產品濕品的頭孢曲松含量和水分含量為指標對工藝進行優化，保證生產過程的一致性[14]；或深入研究輔料不同型號、不同晶型的影響，充分進行藥物與包材的相容性研究，如膠塞的材質和型號選擇等。

2.5 配伍穩定性與臨床使用結合不足

注射用無菌粉末需用適宜的注射用溶劑配制后使用，以及注射用濃溶液需要在臨床使用前采用適宜稀釋劑稀釋后使用，因配制后的藥液可能無法立即使用，靜脈滴注需一定時間，故需進行使用過程中的配伍穩定性研究。該研究內容是當前注射劑仿制藥一致性評價中的難點之一。注射劑的配伍穩定性研究應按藥品說明書的臨床使用方法設計，通過合理的風險評估結合試驗研究數據支撐臨床的合理使用，包括不同的配伍溶劑和配伍濃度。對于穩定性差的產品，臨床配伍穩定性研究應至少包括2批自制樣品（建議其中1批為近效期樣品）[7]。此外，還需開展使用藥液與不同材質輸液用器具的相容性，必要時在藥品說明書中指定輸液用器具。同時，進行配伍穩定性研究時要關注檢測方法的準確性和對特定雜質的檢測，如葡萄糖注射液的配伍研究應關注雜質5-羥基糠醛等。2.6 特殊安全性研究重視不足

注射劑應開展過敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性試驗。對于開展一致性評價的注射劑，有的產品在最初注冊申報時已開展過特殊安全性試驗，但藥物的原形及其代謝物、輔料、有關物質及理化性質（如pH、滲透壓等）均有可能引起刺激性和／或過敏性和／或溶血性等安全問題的發生[15]，故若在一致性評價研究過程中發生了處方或工藝變更，需重新開展特殊安全性試驗。通過對比自制仿制藥與參比制劑特殊安全性試驗的差異，有助于發現自制仿制藥藥學研究方面的問題，如處方組成、輔料用量、雜質限度等，以進一步加強藥學質量控制[16]。

3 討論

3.1 注射劑仿制藥一致性評價的重大意義

我國仿制藥市場中，化學藥品注射劑所占份額高，對群眾健康影響大。自2017年以來，我國所進行的仿制藥一致性評價主要針對固體制劑，而注射劑仿制藥一致性評價對整個行業和制藥企業都有較大影響。化學藥品新注冊分類實施前批準上市的注射劑，未嚴格要求仿制藥與原研藥品質量和療效一致，存在參比制劑選擇不當、滅菌條件選擇不合理、原輔料的質量要求較低、包材選擇和相容性研究不全面、注射劑的質量和參比制劑存在差異、質量標準需要提高等問題，這些均需要改進和提高。注射劑一致性評價的技術要求現已逐漸與國際接軌，開展注射劑仿制藥一致性評價工作，可明顯提高國內制藥企業的工藝水平和仿制藥品質量，更好地提升我國制藥行業整體水平，保障公眾用藥安全有效，增強國際競爭力，更有利于健康中國戰略目標的實現。

3.2 注射劑仿制藥的質量控制應科學合理

注射劑仿制藥一致性評價技術要求總體上與仿制藥現行審評技術要求一致，即仿制藥應與原研藥品的質量和療效一致?！百|量源于設計”的科學研發理念支撐仿制藥的研發和一致性評價，通過制訂合理的控制策略，確保仿制藥實現與原研藥品質量和療效的一致性。隨著仿制藥“4+7帶量采購”“全國集采”政策的推行，仿制藥的成本控制成為企業的主要競爭力。故運用風險評估手段，對仿制藥進行科學合理的質量研究和控制，而非僅僅過度提升產品質量標準，過度研究和過度提升質量都將造成成本過高，降低市場競爭力。

3.3 注射劑未來發展趨勢

注射劑因其給藥特點，各國藥品監管部門均將注射劑視為風險程度最高的品種。一致性評價將全面提升我國仿制藥的質量，保證與原研藥品質量和療效的一致。開展注射劑仿制藥一致性評價，將會建立和健全注射劑仿制研發的風險質控體系，全面提升我國注射劑仿制藥的質量水平，增強企業的國際競爭力。通過對注射劑仿制藥一致性評價的嚴格要求，已通過一致性評價的產品將可替代原研藥品在臨床的使用。由2018年至2019年的注射劑仿制藥一致性評價申報情況可見，未來注射劑的產業集中度將大幅提升，國內市場有可能被較大的幾個制藥集團占據。而隨著一致性評價后產品質量的提升，國內企業參與國外市場競爭的能力也將顯著增加。