硼替佐米聯合地塞米松、環磷酰胺在多發性骨髓瘤化療中的療效分析

林樹洪 蔡宋浩 于瑞芳（汕頭市中心醫院血液科 汕頭 515031）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以克隆性漿細胞增殖性的骨髓惡性疾病，克隆性漿細胞異常增殖，分泌單克隆免疫球蛋白或M蛋白，引發靶器官或相關組織損害[1]。流行病學報道[2]顯示，我國MM發病率1/10萬～2/10萬，僅次于血液惡性腫瘤中的淋巴瘤。化療是MM的重要基礎治療方法，可緩解臨床癥狀，延長生存周期[3-4]。硼替佐米是新的蛋白酶抑制劑，與地塞米松聯用具有協同抗腫瘤作用，可選擇性抑制腫瘤細胞內的重要調控作用蛋白酶降解，加速誘導腫瘤細胞凋亡，進而大幅提升MM治療緩解率。BCD方案（硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松）在2017年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南中作為MM的一線治療方案[5]。本文回顧性分析了VAD方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松）與BCD方案（硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松）方案在MM化療的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析汕頭市中心醫院血液科2015年1月—2019年10月接收的MM患者60例作為研究對象，按照化療方案分為VAD組（25例）及BCD組（35例）。VAD組男性16例，女性 9例；年齡 52～76歲，平均年齡（58.92±7.16）歲；初診 20例，復發難治 5 例；Durie-Salmon（DS）[6]分期：I期 5 例，II期 9例，III期 11 例；International staging system（ISS）分期[7]：I期 4例，II期 8 例，III期 13 例；WBC：（1.94～11.48）×109/L，平均（5.16±2.60）×109/L；中性粒細胞（1.16～4.08）×109/L，平均（2.84±1.16）×109/L；血小板：（60～284）×109/L，平均（168.50±31.96）×109/L。BCD組男性21例，女性14例；年齡49～77歲，平均年齡（59.60±8.13）歲；初診28例，復發難治7例；DS分期：I期7例，II期12例，III期16例；ISS分期：I期6例，II期 14例，III期 15例；WBC：（2.36～13.59）×109/L，平均（5.96±2.84）×109/L；中性粒細胞（1.02～4.94）×109/L，平均（3.06±1.30）×109/L；血小板：（46～304）×109/L，平均（176.31±36.08）×109/L。兩組年齡、性別、DS 分期、ISS分期、WBC、中性粒細胞及血小板水平等基線資料比較無顯著差異，P＞0.05。

1.2 納入與排除標準：納入標準：①符合《中國MM診治指南（2017年修訂）》[8]中MM診斷標準；②年齡≥18周歲，＜80周歲；③均在我院血液科接受治療，病例資料完整；④化療周期≥4個；⑤預計生存時間≥6個月。排除標準：①伴有嚴重心、肝、腎等臟器病變；②合并妊娠及哺乳期；③既往其他腫瘤史、免疫系統疾病、器官移植；④嚴重認知、理解、聽力及語言障礙；⑤中途停止治療、轉院、出院、未完成規定化療療程。

1.3 化療方法：VAD組：長春新堿0.5 mg/d d1～d4靜脈滴注，阿霉素 10～12 mg/d d1～d4 靜脈滴注，地塞米松 20～30mg/d d1～d4、d9～d12，d17～d20 靜脈滴注，療程 28 d。BCD 組：硼替佐米 1.3 mg/m2d1、d4、d8、d11 皮下注射，環磷酰胺 500 mg/m2，d1、d8 靜脈滴注，地塞米松 20～30 mg/d d1～d4、d8～d11 靜脈滴注，療程28 d。治療過程中連續監測生化治療及實驗室指標，評價療效及不良反應情況，若治療過程中出現毒性事件，VAD組將阿霉素劑量下調至10 mg/d，BCD組將硼替佐米劑量下調至1.0 mg/m2，兩組均接受至少4個療程的化療。

1.4 評價指標

1.4.1 療效評價：療效評價采用國際骨髓瘤工作組制定的關于MM療效統一評價標準[9]，分為完全緩解（Compiete respose，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（Stable disease，SD）及疾病進展（PRogrres-sive disease，PD）。CR：血、尿免疫固定電泳陰性，骨髓內漿細胞≤5%。PR：血清M蛋白量下降≥50%以及24 h尿M蛋白下降≥90%或者＜0.2 g/24 h。SD：不符合CR、PR標準。PD：符合以下一項或多項①血清M蛋白增加≥25%；②尿M蛋白下降增加≥25%；③若血尿M蛋白水平不可檢測時：單克隆和非單克隆游離清鏈水平差異增加≥25%；④骨髓漿細胞百分比絕對值≥10%；⑤出血型的骨病或組織漿細胞瘤或骨病、軟組織漿細胞瘤大小的增加；⑥出現僅由漿細胞瘤增殖性疾病造成的高鈣血癥。緩解率=（CR+PR）/總例數×100%。

1.4.2 不良反應：不良反應的評價采用美國國立腫瘤研究院不良事件通用名3.0版[10]（NCI CTCAE 3.0版）評定，包含心臟毒性、消化道不良反應（惡心嘔吐、胃潰瘍）、神經系統不良反應（外周神經病變、眩暈、疲乏）、血液學不良反應（血小板下降、中性粒細胞減少）等。

1.5 統計學方法：數據處理采用SPSS18.0統計學軟件，計數資料采用（%）表示，采用χ2或fisher精確概率檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗，取顯著性水準α=0.05雙側檢驗。

2 結果

2.1 療效比較：BCD組的療效顯著優于VAD組，BCD組化療緩解率顯著高于VAD組，P＜0.05。見表1。

表1 兩組化療后療效比較[n（%）]

2.2 不良反應比較：兩組化療不良反應比較無顯著差異，P＞0.05。見表2。

表2 兩組化療不良反應比較[n（%）]

3 討論

以往，MM在行常規化療后CR率低，MM常被認為是無法治愈的血液系統惡性腫瘤，隨著現代藥理學的不斷深入，新藥的不斷研發，MM的CR率及無進展生存期均獲得明顯提升[11-12]。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑治療MM的代表性藥物，可通過特異性降解蛋白質26s亞單位蛋白酶活性，降低骨髓瘤細胞內核因子的抑制因子IκBα溶解，進而抑制核因子TNF-α、IL-6、TGF-β等細胞因子的轉錄、表達實現抗腫瘤效果，另外硼替佐米可對核因子調節，于骨髓環境中阻斷細胞的分泌，實現抗腫瘤新生血管的生成、DNA修復的作用實現抗腫瘤效果。

本研究對比了BCD與傳統VAD化療療效及副作用，結果顯示BCD組的療效顯著優于VAD組，BCD組化療緩解率顯著高于VAD組，P＜0.05。兩組心臟毒性、消化道不良反應、神經系統不良反應及血液學不良反應比較無顯著差異。說明BCD在MM化療療效優于VAD方案，且不明顯增加不良反應。以硼替佐米為代表的化療方案，如DVD（脂質體阿霉素、長春新堿或長春地辛、地塞米松）、BCD、PAD（硼替佐米、脂質體阿霉素、地塞米松）均是當前常見的MM化療方案，吳文對[13]初治MM采用PAD方案平均化療3.8個療程后，緩解率為88%，常見的不良反應為便秘36.0%、中心粒細胞減少28.0%、血小板減少24.0%，周圍神經病變24.0%。董月華[14]分析比較了含硼替佐米的BDT（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、BCD、BAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）在初診MM患者化療效果，結果顯示緩解率分別為80.43%、86.52%、93.11%，化療不良反應三者相當。韓娜[15]對55例MM采用BCD方案化療4個療程后，緩解率為85.5%，中位隨訪時間18個月后，初診與復發難治患者的中位PFS分別為29和5個月，中位OS分別為59和29個月，常見的不良反應為周圍神經炎、血小板減少癥、中性粒細胞減少及貧血。

綜上，與常規的VAD化療方案比較，BCD化療方案在MM治療中應用療效更好，緩解率更高，且不明顯增加不良反應。