DPP-4抑制劑聯(lián)合格列美脲對2型糖尿病患者血清炎性因子及胰島β細(xì)胞功能的影響

翁小珍（杭州市臨安區(qū)中醫(yī)院藥房 杭州 311300）

2型糖尿病是一種慢性終身疾病，病機(jī)較為復(fù)雜，主要以胰島素的絕對減少及胰島素的相對不足為表現(xiàn)[1]。格列美脲是第三代磺酰脲類抗糖尿病藥，不僅具有常規(guī)降糖作用，還可調(diào)節(jié)胰島分泌，適用于2型糖尿病，但單獨(dú)使用格列美脲療效欠佳，常需聯(lián)合其他降糖藥提高療效[2]。格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，可有效抑制肝臟葡萄糖合成，并能延長胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）活性，使胰升血糖素分泌減少及胰島素分泌增加，進(jìn)而發(fā)揮高效控制血糖的作用[3]。然而國內(nèi)尚缺乏足量DPP-4抑制劑聯(lián)合格列美脲治療T2DM報(bào)道，筆者進(jìn)行臨床對照性研究，就這一臨床課題進(jìn)行初步觀察，旨在為臨床診斷治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2019年1—4月收治的2型糖尿病患者202例，均符合2010年美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①血漿糖化血紅蛋白（HbA1c）＞6.5%，空腹血糖（FPG）＞7.0 mmol/L；②近3個月未接受過糖皮質(zhì)激素類藥物治療；③無合并嚴(yán)重糖代謝紊亂、凝血功能異常；④了解此次研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處于妊娠期或哺乳期；②合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；③存在嚴(yán)重感染或是應(yīng)激；④對本研究藥物過敏或伴有影響藥物吸收疾病；⑤伴有急、慢性炎癥性疾病。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為研究組和對照組，各101例。對照組男性56例，女性45例；年齡 31～78歲，平均年齡（46.71±7.32）歲；病程1個月～7年，平均病程（22.18±13.46）個月。研究組男性53例，女性 48例；年齡 33～75歲，平均年齡（45.87±7.20）歲；病程 2個月～7年，平均病程（23.06±13.58）個月。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 治療方法：對照組于早餐前30 min口服格列美脲片（賽諾菲北京制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057672，2 mg/片）治療，劑量為2 mg/次/d，根據(jù)血糖波動情況進(jìn)行調(diào)節(jié)劑量，最大為6 mg/次/d。在此基礎(chǔ)上，研究組接受DPP-4抑制劑西格列汀（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140095，0.1 g/片）治療，口服劑量為50 mg/次，1次/d。兩組治療時間均為3個月，期間予健康教育、飲食控制及運(yùn)動指導(dǎo)等。

1.3 觀察指標(biāo)：①分別于治療前后空腹8 h以上，于次日晨采集空腹靜脈血及餐后2 h靜脈血，采用高效液相色譜法測定（HbA1c），采用葡萄糖氧化酶法測定餐后2 h血糖（2 hPG）、FPG。②于治療前后采用酶免疫磁分離法測定FC-P，同時考慮部分患者曾接受過胰島素治療，其血清胰島素值可能受外源性胰島素影響，故采用FC-P代替空腹胰島素改良公式[5]，HOMA-β=0.27×FC-P/（FPG-3.5）+50，HOMA-IR=1.5+FPG×FC-P/2800。③于治療前后抽取晨起空腹外周靜脈血2 mL，抗凝處理后低速離心（速度：3 500 r/mim；半徑：8 cm），留取上層血清，采用免疫放射分析法測定白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒均由上海西唐生物有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS22.0軟件分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)比較：治療前兩組HbA1c、FPG、2 hPG比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后兩組 HbA1c、FPG、2 hPG 均出現(xiàn)顯著降低，且研究組較對照組更低（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較：治療前兩組FC-P、HOMA-β、HOMA-IR 比較無顯著差異（P＞0.05）；經(jīng)治療，兩組 FC-P、HOMA-β均出現(xiàn)顯著升高，且研究組較對照組更高（P＜0.01）；兩組HOMA-IR均出現(xiàn)顯著降低，且研究組較對照組更低（P＜0.01）。見表2。

表1 兩組血糖指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組血糖指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 時間 HbA1c（%） FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L）研究組（n=101）治療前治療后tP對照組（n=101）治療前治療后tP 8.34±1.34 6.77±1.08*9.17 0.00 8.32±1.50 7.47±1.14 4.53 0.00 8.23±1.99 6.07±1.50*8.71 0.00 8.11±2.09 7.01±1.55 4.25 0.00 9.80±1.95 7.71±1.16*9.26 0.00 9.87±1.92 8.86±1.36 4.31 0.00

表2 兩組胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 時間 FC-P（pmol/L） HOMA-IR HOMA-β研究組（n=101）治療前治療后tP對照組（n=101）治療前治療后tP 3.61±0.87 6.60±1.12*23.46 0.00 3.50±0.89 4.64±1.03 17.31 0.00 184.91±20.79 120.14±14.30*25.80 0.00 185.13±20.80 147.06±17.97 13.92 0.00 0.82±0.18 2.60±0.80*37.30 0.00 0.78±0.15 1.59±0.39 27.51 0.00

2.3 兩組血清炎性因子比較：治療前兩組IL-6、TNF-α比較無顯著差異（P＞0.05）；經(jīng)治療，兩組 IL-6、TNF-α 均出現(xiàn)顯著降低，且研究組較對照組更低（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組血清炎性因子比較（±s）

表3 兩組血清炎性因子比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 時間 IL-6（pg/mL） TNF-α（μg/L）研究組（n=101） 治療前治療后tP對照組（n=101）治療前治療后tP 121.61±13.29 82.30±8.35*25.17 0.00 121.68±12.82 96.27±9.65*15.91 0.00 6.68±1.12 2.25±0.67*34.11 0.00 6.92±1.24 4.40±0.88*16.66 0.00

3 討論

目前，臨床上尚未出現(xiàn)能夠徹底治愈2型糖尿病的手段，且隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變及人口老年化的加劇，該病患病率呈現(xiàn)明顯上升之勢，格列美脲為磺酰脲類長效抗糖尿病藥，作用機(jī)制是通過促使腺苷三磷酸（ATP）敏感鉀離子通道與胰腺β-細(xì)胞表面磺酰脲受體耦連，令電壓依賴性鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流從而促進(jìn)胰島素釋放。除此之外，該藥亦能夠通過非胰島素依賴途徑增加心臟對葡萄糖攝取，發(fā)揮降低血糖作用[6]。但臨床實(shí)踐證實(shí)，長期服用格列美脲可能發(fā)生過敏性反應(yīng)、代謝和營養(yǎng)紊亂、血液系統(tǒng)紊亂等癥狀。

既往對T2DM的治療多側(cè)重于嚴(yán)格控制血糖，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM的早期，胰島β細(xì)胞處于葡萄糖失敏感性階段，受損是可逆的[7]，應(yīng)在單純降糖治療基礎(chǔ)上加強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)，避免病情進(jìn)展。亦有研究指出，機(jī)體血糖升高時，腸道能夠分泌GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）等腸促胰島激素，可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，起到平穩(wěn)降血糖的作用。DPP-4抑制劑是一種新型口服降糖藥，可通過與DPP-4結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物抑制DPP-4的活性，促使活性形式的GLP-1和GIP血漿濃度的增加，同時，該藥還可直接增加細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷，激活ERKl/2信號，從而刺激GLP-1分泌。此外，DPP-4抑制劑在促進(jìn)胰島β細(xì)胞以葡萄糖依賴的方式分泌胰島素的同時，還可對胰島α細(xì)胞的功能紊亂進(jìn)行調(diào)控，使胰升血糖素分泌減少，發(fā)揮對機(jī)體血糖的雙向調(diào)節(jié)作用[8]。本研究結(jié)果顯示，研究組經(jīng)治療HbA1c、FPG、2hPG、HOMA-IR均較對照組更高（P＜0.01），而 FC-P、HOMA-β 則較對照組更低（P＜0.01），提示DPP-4抑制劑聯(lián)合格列美脲能夠產(chǎn)生療效協(xié)同效應(yīng)，可有效降低血糖及HbA1c水平，并改善胰島β細(xì)胞功能，我們考慮這可能與二者在治療機(jī)制上互補(bǔ)，使活性GLP-1水平最大化，進(jìn)而刺激胰島素分泌有關(guān)。

2型糖尿病患者多合并有肥胖、超重，而脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，致使2型糖尿病患者長期處于一種低度慢性炎癥狀態(tài)，亦在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用[9-10]。本次研究對兩組治療前后血清炎性因子水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，研究組治療后的 IL-6、TNF-α 均較對照組更低（P＜0.01），表明二者聯(lián)合用藥能夠緩解T2DM患者的高炎癥狀態(tài)，我們考慮這可能與以下機(jī)制有關(guān)：在TLR4-MARK途徑中，DPP-4抑制劑可通過抑制TLR4介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，從而降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抑制促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的目的。

綜上所述，DPP-4抑制劑聯(lián)合格列美脲能夠有效降低2型糖尿病患者血糖水平，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，且可改善胰島β細(xì)胞功能。但本研究也存在一定的局限性，受樣本數(shù)量限制，且人群分布差異等因素的影響，可能對本研究結(jié)果可信度造成一定影響，今后將重視在擴(kuò)大樣本數(shù)量基礎(chǔ)上進(jìn)行深入研究。