血清趨化因子CXC配體16 熱休克蛋白70 高遷移率族蛋白B1及可溶性CD40配體與高血壓合并腦梗死病灶 神經(jīng)功能的關(guān)系

賈建波

鄭州市第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦梗死又稱缺血性腦卒中，由多種原因引起，如局部腦組織血液供應(yīng)紊亂、腦組織缺血和缺氧壞死[1]。高血壓是腦梗死的危險(xiǎn)因素，一旦發(fā)病，致殘、致死率較高。緩解高血壓合并腦梗死急性期的癥狀，對(duì)高血壓合并腦梗死患者臨床預(yù)后有重要意義。近年來，細(xì)胞因子分析在腦血管疾病的診斷中發(fā)揮著重要作用[2]。趨化因子CXC亞家族的結(jié)構(gòu)特征是分子N端兩個(gè)Cys殘基之間間隔氨基酸殘基，主要由活化的單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生。大多數(shù)成員可以激活中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞[3]。趨化因子CXC配體16(CXCL16)是一種通過增加下游補(bǔ)體和補(bǔ)體成分的運(yùn)動(dòng)而緩慢改變的趨化相關(guān)因子。熱休克蛋白70(HSP70)能夠通過影響不同熱休克蛋白的激活，加劇其對(duì)于神經(jīng)元的損傷和凋亡作用，促進(jìn)腦血管病情的進(jìn)展[4-5]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是炎癥性相關(guān)因子，其對(duì)于下游炎癥性信號(hào)通路的激活，能夠提高腦組織的損傷程度[6]。研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在膿毒癥、腫瘤、關(guān)節(jié)炎等疾病中發(fā)揮重要作用[7]。可溶性CD40配體(sCD40L)是可溶性相關(guān)因子，其對(duì)于白細(xì)胞介素受體的激活，能夠加劇腦血管的損害[8]。研究證實(shí)sCD40L參與血栓前和炎癥前狀態(tài)。為揭示CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的表達(dá)與高血壓合并腦梗死患者病情的關(guān)系，本次研究選取鄭州市第三人民醫(yī)院確診的110例高血壓合并腦梗死患者，探討CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的表達(dá)情況。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016-07—2018-12鄭州市第三人民醫(yī)院確診的110例高血壓合并腦梗死患者(腦梗組)，同期單純高血壓患者110例為對(duì)照組。腦梗組男63例，女47例；年齡51～79(63.61±8.20)歲；體重指數(shù)(BMI)(23.82±2.03)kg/m2。對(duì)照組男57例，女53例；年齡48～79(61.87±10.09)歲；BMI(23.57±2.46)kg/m2。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》；(2)腦梗死發(fā)病后24 h內(nèi)入院，經(jīng)頭顱CT、MRI檢查確診；(3)經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)腫瘤、占位病變患者；(2)高血壓腦出血；(3)精神疾病、阿爾茨海默病患者；(4)既往有顱腦外傷史者。

1.2觀察指標(biāo)檢測(cè)2組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、血清趨化因子CXC配體16(CXCL16)、熱休克蛋白70(HSP70)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、可溶性CD40配體(sCD40L)。

清晨空腹采集靜脈血5 mL，取上層澄清液體進(jìn)行檢測(cè)。采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒(羅氏公司)進(jìn)行血脂及血糖檢測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L，酶標(biāo)儀及配套試劑盒均購(gòu)自羅氏公司。

1.3分組方法腦梗組患者入院后及時(shí)進(jìn)行CT或MRI檢查，依據(jù)多田公式，梗死病灶體積<5 cm3為小梗死組，5～<10 cm3為中梗死組，≥10 cm3為大梗死組；依據(jù)NIHSS評(píng)分分組：NIHSS評(píng)分<5分為輕度組，5～20分為中度組，>20分為重度組。

2 結(jié)果

2.1腦梗組和對(duì)照組血壓、血脂、血糖水平比較腦梗組SBP、DBP、TG、LDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)，血清HDL-C低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2腦梗組和對(duì)照組CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L比較腦梗組血清CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3不同梗死灶腦?；颊逤XCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L比較大梗死組、中梗死組、小梗死組血清CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L水平呈遞增趨勢(shì)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 腦梗組和對(duì)照組血壓、血脂、血糖水平比較

表2 腦梗組和對(duì)照組CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L比較

表3 不同梗死灶CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L比較

2.4不同神經(jīng)功能缺損程度腦梗死患者CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L比較輕度組、中度組及重度組血清CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L水平呈遞增趨勢(shì)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同神經(jīng)功能缺損程度腦梗死患者CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L比較

3 討論

高血壓合并腦梗死的發(fā)生發(fā)展能夠?qū)е禄颊邜盒阅X血管臨床結(jié)局，增加了病死率和致殘率。在具有相關(guān)高危因素或基礎(chǔ)性合并疾病較多的群體中，高血壓合并腦梗死遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的惡化更為明顯，遠(yuǎn)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率更高[9]。對(duì)于高血壓合并腦梗死的病情評(píng)估，能夠在疾病的整體性治療過程中發(fā)揮作用[10]。雖然影像學(xué)檢查，如頭顱CT能夠在高血壓合并腦梗死的病情評(píng)估過程中發(fā)揮作用，但依靠影像學(xué)檢查評(píng)估高血壓合并腦梗死患者病情的滯后性較為明顯，其對(duì)于患者的神經(jīng)功能并無明確的評(píng)估作用。神經(jīng)特異性烯醇化酶雖然能夠在高血壓合并腦梗死的治療過程中發(fā)揮參考作用，但研究認(rèn)為神經(jīng)特異性烯醇化酶評(píng)估高血壓合并腦梗死患者病情的假陽性率較高，其與患者腦梗死面積或梗死程度并無明顯相關(guān)關(guān)系[11]。

CXCL16是趨化相關(guān)因子，其對(duì)于下游補(bǔ)體成分C3、C4的激活，能夠提高下游自身免疫性復(fù)合物的沉積速度，促進(jìn)其對(duì)腦組織的損害。HSP70是熱休克蛋白家族成員，其能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的變性，加劇神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡[12]。HMGB1是高遷移率相關(guān)蛋白，其對(duì)于下游腫瘤壞死因子α的激活，能夠提高下游炎癥反應(yīng)的上調(diào)，促進(jìn)炎癥因子對(duì)于腦組織的浸潤(rùn)[13]。sCD40L是白細(xì)胞介素受體家族成員，其對(duì)于白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的激活，能夠影響神經(jīng)細(xì)胞的損傷修復(fù)過程[14]。有研究揭示了HMGB1的表達(dá)與腦梗死患者的病情關(guān)系，認(rèn)為在腦梗死患者中HMGB1的表達(dá)明顯上升，且與腦梗死患者的病情密切相關(guān)[15]，但缺乏對(duì)于CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的表達(dá)與NIHSS的關(guān)系分析。

本研究顯示，腦梗死組患者中存在明顯的血壓及血脂代謝紊亂，血壓及血脂的過度上升，能夠影響腦血管內(nèi)皮的損傷，提高腦血管粥樣斑塊的形成速度，最終促進(jìn)腦梗死的病情進(jìn)展。本次研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓合并腦梗死患者中，CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的表達(dá)均明顯高于單純高血壓組，表明不同指標(biāo)在高血壓合并腦梗死患者的病情進(jìn)展中均發(fā)揮了一定的調(diào)控作用。CXCL16表達(dá)升高可能原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化及促炎癥信號(hào)釋放隨著血脂的增加而增加，使得CXCL16表達(dá)、氧化低密度脂蛋白攝取強(qiáng)，加速泡沫細(xì)胞形成，因此，血清CXCL16水平的升高對(duì)高血壓合并腦梗死患者有預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)一步支持CXCL16在高血壓合并腦梗死發(fā)生發(fā)展中的致病作用[16]。HSP70參與了腦梗死的發(fā)病機(jī)制，并通過細(xì)胞免疫反應(yīng)起保護(hù)腦細(xì)胞的作用，但強(qiáng)烈持久的病理性腦損傷破壞機(jī)體免疫反應(yīng)機(jī)制和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制，不可逆轉(zhuǎn)地導(dǎo)致腦細(xì)胞壞死[17]。HMGB1的表達(dá)升高提示HMGB1作為一種重要的晚期炎癥因子參與了腦梗死的發(fā)病過程。腦梗死患者sCD40L升高的主要原因是CD40L通過激活腦梗死患者普遍存在的血小板，在活化血小板表面表達(dá)，成為可溶性CD40L，而可溶性CD40L在誘導(dǎo)周期中是上升的[18-20]。

高血壓合并腦梗死患者存在相關(guān)指標(biāo)的上升，主要與腦梗死患者體內(nèi)炎癥系統(tǒng)的激活及氧化應(yīng)激體系的亢進(jìn)有關(guān)，過度的病理生理機(jī)制的激活，能夠促進(jìn)CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的合成釋放。臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者中HSP70的表達(dá)可隨著腦梗死患者病情的加重而明顯上升，腦梗死遠(yuǎn)期的并發(fā)癥越多，認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)越明顯，HSP70的表達(dá)水平越高[21]。在梗死灶面積較大的患者中，CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的表達(dá)水平較高，梗死面積越大，相關(guān)指標(biāo)的上升越明顯，提示其與腦梗死面積密切相關(guān)，主要由于梗死范圍越大，腦組織的壞死程度越高，缺血誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、趨化補(bǔ)體的激活及熱休克體系的激活也越明顯，最終促進(jìn)了CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的上升。NIHSS評(píng)分是評(píng)估患者腦功能損傷程度的指標(biāo)，隨著腦梗死患者NIHSS評(píng)分的增加，血清CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L的表達(dá)水平也明顯上升，表明其表達(dá)與腦梗死的病情密切相關(guān)。臨床上可以通過檢測(cè)血清相關(guān)細(xì)胞因子，進(jìn)而評(píng)估腦梗死的病情程度。

腦梗死合并高血壓患者CXCL16、HSP70、HMGB1及sCD40L較單純高血壓患者顯著升高，與患者腦梗死病灶、神經(jīng)功能受損程度有關(guān)。