乙肝病毒相關肝細胞癌的免疫逃逸與逆轉①

習豐佳 孫 汭 田志剛 陳永艷

(中國科學技術大學免疫學研究所，合肥 230027)

肝癌死亡率位列全球癌癥第四位，其中肝細胞癌(hepatocellular-carcinoma，HCC)占原發性肝癌的75%～85%[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)慢性感染是HCC的首要致病因素，當前全世界共計約2.57億慢性HBV感染者，成為HCC高風險人群[2]。

HBV是一種非細胞病變的嗜肝性病毒。HBV隱匿逃避固有免疫模式識別，不能誘導干擾素刺激基因信號的傳遞及干擾素產生，無法激發有效的固有免疫應答[3]。病毒感染后，適應性免疫耐受導致機體不能有效清除被HBV感染的肝細胞。當免疫耐受被打破，抗原特異性T細胞對HBV感染肝細胞的攻擊導致肝臟慢性炎癥，進而促進肝臟纖維化、肝硬化、肝癌的進展[4,5]。固有免疫應答，如活化的NK細胞通過分泌IFN-γ促進肝細胞上皮間質轉化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，在HCC發生發展中亦發揮重要的作用[6]。另一方面，免疫功能紊亂、耗竭的效應細胞不能發揮免疫監視功能，惡性轉化的肝細胞實現免疫逃逸，促進HCC的進展。對HBV相關HCC免疫逃逸機制的深入研究將有助于建立有效的免疫治療途徑。

1 HBV相關HCC免疫逃逸機制

HBV相關HCC腫瘤細胞可通過多種途徑逃逸免疫系統監視，包括HBV抗原突變或丟失、抑制性受、配體相互作用、分泌可溶性介質、募集免疫抑制性細胞、誘導效應細胞代謝異常和功能耗竭等，形成復雜的調控網絡(圖1)。

1.1HBV相關抗原突變或丟失 HBV相關HCC腫瘤細胞中HBV病毒成分作為腫瘤抗原，含有T、B淋巴細胞識別的多種抗原表位[7]。HBV表面抗原、

圖1 HBV相關HCC免疫逃逸機制Fig.1 Mechanisms of immune escape in HBV-related HCC

核心抗原與聚合酶抗原相比更易發生T細胞抗原表位突變，進而逃避抗原特異性T細胞的免疫監視[8]。……