替羅非班治療進展性腦梗死臨床觀察

馬冬璞 肖茜茜 李菲菲 朱小倩 梁冬憶 牛金朵 趙志玲

鄭州大學附屬鄭州中心醫院，河南 鄭州 450000

進展性缺血性腦卒中(PIS)是指缺血性腦卒中引起輕微的神經功能缺損癥狀，但呈進行性加重，在48～72 h內仍不斷進展，引起嚴重的神經功能缺損癥狀[1]?，F關于PIS在國內外均無統一的定義和診斷標準，國外普遍采用卒中量表(NIHSS) 評分定義，即腦卒中后，卒中量表(NIHSS) 評分增加2分以上[2]。PIS發生率為26%～43%[3]，致殘率及病死率較高，目前尚無可靠有效的治療措施。近年來，很多醫師都在明確其病因，為采取措施及早干預，最大限度地減緩或阻止病情的進展，以減少患者的發生率及病死率，最大可能地改善患者的預后。關于PIS患者，目前臨床上常采用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集治療，近年來，又出現了新型抗血小板聚集藥物，常用的有替羅非班，但安全性及有效性需要更多的研究去證實。鹽酸替羅非班作為血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa(GP Ⅱ b/Ⅲa)受體拮抗劑，在急性冠脈綜合征以及冠脈介入治療中應用廣泛，且安全有效。目前一些研究探討了替羅非班在急性缺血性腦卒中的應用，顯示具有快速抑制血小板聚集、溶解微血栓、提高血管再通率的療效。我科在治療靜脈溶栓后仍出現進展的腦梗死患者，發現給予應用替羅非班后能夠改善患者神經功能缺損癥狀，尤其是小動脈閉塞型患者，但關于替羅非班對小動脈閉塞型缺血性腦卒中效果優于其他類型缺血性腦卒中的研究較少，尚未得出較明確的結論，因此我們設計了本研究，進一步指導臨床上替羅非班的應用。

1 對象與方法

1．1對象選取2017-01—2018-12確診為進展性缺血性腦卒中的101例患者。所有患者行阿替普酶或尿激酶靜脈溶栓治療，且溶栓后臨床癥狀(神經功能缺損程度)出現加重，根據是否應用替羅非班分為觀察組和對照組，其中觀察組61例，對照組40例。觀察組中患者根據發病機制不同，將患者分為兩種類型，大動脈粥樣硬化型(B組)及小動脈閉塞型(A組)。其中大動脈粥樣硬化型28例，小動脈閉塞型33例。入組標準：年齡18～80歲；首次發病，結合影像學及臨床表現診斷為腦梗死，且接受靜脈溶栓治療；發病時間<24 h，治療過程中出現病情變化，NIHSS評分下降>2分，復查顱腦CT排除出血。排除標準：年齡<18歲或>80歲；出血性梗死、TIA 及顱內動脈再發梗死患者；大動脈粥樣硬化型接受介入治療患者；心源型腦梗死患者；發病機制不明的腦梗死患者；合并癡呆或精神疾病者；合并嚴重心、肝腎等臟器疾病者。本項研究均在鄭州市中心醫院倫理委員會批準及患者或家屬知情同意情況下進行。

1．2方法入組患者在接受靜脈溶栓(阿替普酶或尿激酶)及常規治療后仍出現神經功能缺損程度加重，復查顱腦CT無出血后，根據是否應用替羅非班分為觀察組和對照組，觀察組中根據發病機制不同，分為大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型。觀察組中經家屬同意，加用鹽酸替羅非班注射液(恒康，魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20173030)，先靜推4～6 μg/kg替羅非班，然后持續靜脈5～8 μg/(kg·h)泵入，與常規抗血小板聚集藥物重疊2 h后停。對照組中溶栓24 h后復查顱腦CT無出血，加用常規抗血小板聚集藥物治療。常規治療：給予抗動脈粥樣硬化、營養神經、建立側支循環、清除自由基等對癥支持治療。

1．3評價指標評估2組中加重時、加重后1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS評分，3個月的mRS評分，不良反應發生率及病死率。分析觀察組兩種類型之間加重時、加重替羅非班治療后1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS評分，3個月的mRS評分。

1．4不良事件依據臨床表現、檢驗及影像評估并記錄血小板下降、消化道出血、顱內出血、泌尿道出血、牙齦及皮膚黏膜出血等不良事件的發生率及病死率。

2 結果

2．1 2組一般資料比較觀察組61例患者中男32例(52.5%)，女29例(47.5%)；年齡31～80(62.43±9.60)歲；高血壓34例(55.7%)；糖尿病26例(42.6%)；冠心病20例(32.8%)；高脂血癥36例(59%)；吸煙 31例(50.8%)；飲酒29例(47.5%)。對照組40例患者中男18例，女22例；年齡34～80(63.33±10.91)歲；高血壓21例(52.5%)；糖尿病22例(55%)；冠心病11例(27.5%)；高脂血癥22例(55%)；吸煙18例(45%)；飲酒17例(42.2%)。2組比較，在年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙及飲酒方面差異無統計學意義。見表1。

表1 2組一般資料比較 [n(%)]Table 1 Comparion of general data of the 2 groups [n(%)]

2．2 2組NIHSS評分及MRS評分比較觀察組入院時及加重時NIHSS評分均低于對照組，2組間差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS評分均低于對照組，2組間差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組3個月的mRS評分低于對照組，2組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

評分觀察組(n=61)對照組(n=40)t值P值NIHSS評分(加重時)7.03±1.437.82±2.63-1.7440.087NIHSS評分(加重后1h)4.74±1.587.68±2.81-6.0100.000NIHSS評分(加重后2h)4.74±1.587.73±2.88-5.9910.000NIHSS評分(加重后12h)4.70±1.537.78±2.91-6.1330.000NIHSS評分(加重后24h)4.70±1.537.65±2.81-6.0710.000NIHSS評分(加重后7d)4.30±1.697.50±2.73-6.6460.000MRS評分(3個月)2.62±1.043.53±0.96-4.4050.000

2．3觀察組中A組與B組一般資料比較A組與B組比較，2組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙及飲酒方面差異無統計學意義。見表3。

表3 2組一般資料比較 [n(%)]Table 3 Comparison of general data of the 2 groups [n(%)]

2．4觀察組中A組與B組NIHSS評分及MRS評分比較觀察組中小動脈閉塞型(A組)入院時及加重時NIHSS評分均高于大動脈粥樣硬化型(B組)，2組間差異無統計學意義(P>0.05)；A組1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS評分低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。3個月的mRS評分低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

評分A組(n=33)B組(n=28)t值P值NIHSS評分(加重時)7.33±1.056.68±1.72-1.7540.087NIHSS評分(加重后1h)4.36±1.415.18±1.68-2.6010.044NIHSS評分(加重后2h)4.36±1.415.18±1.68-2.6010.044NIHSS評分(加重后12h)4.33±1.415.14±1.58-2.1160.039NIHSS評分(加重后24h)4.33±1.415.14±1.58-2.1160.039NIHSS評分(加重后7d)3.88±1.584.79±1.71-2.1550.035MRS評分(3個月)2.36±1.062.93±0.94-2.1900.033

2．5 2組患者不良事件比較觀察組出血方面不良事件8(13.1%)，對照組6(15.0%)，差異無統計學意義(t=0.789，P=0.072)。

3 討論

進展性缺血性腦卒中是腦血管動脈粥樣硬化引起的血管狹窄，在狹窄部位形成急性血栓，導致神經功能缺損癥狀加重，具有高發病率、高致殘率和高病死率，目前仍是威脅患者生命的疾病之一。近年來，很多臨床醫師已密切關注引起缺血性卒中進展的危險因素，并采取措施阻止或減緩缺血性卒中的進展。但關于進展性缺血性腦卒中發病機制及病理改變目前尚無明顯定論，相關研究[4]表明頸動脈粥樣狹窄以及不穩定斑塊的形成是造成患者病情惡化的重要因素。分析其中的原因可能與斑塊形成引起管腔狹窄導致供血部位缺血以及不穩定斑塊發生脫落及栓塞密切相關。顱內側支循環建立不良，也會引起腦卒中進展，機制為側支循環的病變導致顱內灌注不足，進而出現嚴重的缺血及缺氧加重腦組織的受損，出現神經功能癥狀加重。超早期靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中被推薦，被證實能夠快速有效地開通閉塞血管。但靜脈溶栓后血管再通中仍有14%～34%出現再次閉塞[5-6]，導致患者神經功能缺損癥狀加重，預后差?，F許多臨床試驗嘗試采用新型抗血小板聚集藥物減緩或阻止靜脈溶栓后卒中的進展，進而改善患者的預后。替羅非班作為目前國內應用廣泛的GPⅡ b/Ⅲa受體拮抗劑(GPI，GPⅡ b/Ⅲa inhibitor)，屬于小分子非肽類具有可逆性的絡氨酸衍生物，作用靶點是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，受體的結合位點被占據，有效地阻斷GPⅡ b/Ⅲa受體與纖維蛋白原相結合，并能抑制致聚劑(二磷酸腺苷及凝血酶等)誘導的血小板聚集，從而使具有急性不穩定斑塊的血管不能快速形成血栓[7-12]，且能夠改善血管內皮功能[13]。替羅非班在給予負荷劑量5～10 min內即可發揮血小板聚集的抑制作用，達峰時間比較短(一般<30 min)，1 h內即可達到血漿的穩態濃度，因它的半衰期短，需持續給藥，但抗血小板聚集的作用是可逆的，在停藥4 h后血小板的功能可得到迅速恢復[14-18]，因此該藥在阻止血栓形成的同時并未顯著增加出血等不良事件的發生，安全性較高。但需要注意的是，替羅非班的代謝途徑主要是從尿道及膽道排出，在健康的人群中應用時無需調整劑量；對于腎功能不全的患者需要調整劑量，若肌酐清除率<30 mL/min，替羅非班的半衰期可延長3倍，出血風險高，因此劑量應考慮減半。相關研究表明，急性形成血栓的成分主要是聚集的血小板，GPⅡb/Ⅲ a是糖蛋白，位于血小板的表面，給予患者替羅非班應用后，能夠發揮與GPⅡb/Ⅲ a受體的高度特異的親和力，溶解新鮮的血栓，進而改善患者的神經功能缺損程度。

本研究中2組患者在年齡、性別、危險因素、入院時及病情進展時NIHSS評分方面差異無統計學意義。且應用替羅非班未增加患者出血的風險，2組間差異無統計學意義。但本研究中靜脈溶栓后癥狀仍加重的患者給予替羅非班，可改善進展性腦梗死患者神經功能缺損癥狀，且出血風險低，尤其對小動脈閉塞型進展性腦梗死患者效果最佳，與既往研究[19-21]中應用替羅非班治療的預后傾向優于對照組，顱內出血的風險并未增加，且替羅非班對小動脈閉塞型PIS的療效明顯優于大動脈粥樣硬化型PIS相符。關于替羅非班對小血管閉塞效果最佳的原因可能與卒中進展的機制相關，一般大動脈閉塞引起的梗死面積大，血栓的重新形成或者栓子脫落的風險比較高；然而，小動脈閉塞型腦梗死，是由穿支動脈閉塞引起的，多數無大腦皮質受損的表現，影像評估多數梗死面積小或腦干受累，因此治療效果更佳。SEITZ等[22]借助MRI彌散成像和灌注成像觀察到對于急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓的患者，給予替羅非班后，可使腦梗死面積減少50%，暗示替羅非班對于急性腦梗死有保護作用，可以使該類患者微血管內的微血栓得到溶解。

本研究發現替羅非班能夠有效改善進展性腦梗死患者的神經功能缺損程度且安全性高，特別對小動脈閉塞型患者的臨床療效最佳。但是本研究病例僅我院卒中中心神經重癥患者，為單中心研究，樣本數量有限，需進一步多中心大樣本研究明確其治療價值。