高齡女性血尿酸水平與腎功能的關聯性

賴秀秀，來芹美，周公民，馮麗，楊令

（浙江省人民醫院望江山分院杭州醫學院附屬人民醫院老年病科，浙江杭州310012）

尿酸是嘌呤代謝產物，主要通過腎臟代謝，其生成增多和或排出減少均可引起高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。既往多項研究表明絕經后婦女的血尿酸水平較絕經前升高[1-3]，可能與其卵巢功能減退引起性激素水平下降有關[3]。國內一項涵蓋9省市15706名居民的研究結果顯示，女性人群中HUA的標化患病率為9.21%[4]，提示我國女性公民中血尿酸升高的現象較為突出。近年來的研究還發現，血尿酸水平升高與代謝綜合征[1]、心腦血管疾病[5]、認知功能障礙[6]、慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）[7-8]等關系密切。然而，NACAK等[9]在一項平均隨訪時間為7年的隊列研究中，未發現HUA與3～5期CKD患者的腎功能下降速率與開始腎替代治療時間存在統計學關聯，LIU等[10]的研究發現與此類似。由于高齡女性常伴發多種其他疾病，且存在生理性腎功能水平下降，因此，該人群血尿酸水平升高是否為CKD發生、發展的獨立危險因素，目前尚存在較大爭議，有必要予以澄清。但目前尚少見專門針對高齡女性人群血尿酸水平與其腎功能關系的研究報道。本研究旨在通過深入探討高齡女性血尿酸水平與腎功能的關聯性，為該人群CKD的二級防治提供有益線索。

1 資料和方法

1.1 一般資料 納入2017年12月至2018年6月在我院參加體檢的高齡女性，排除存在以下任一現象者：近2周使用過利尿劑或降尿酸藥物（包括別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他）者、CKD5期或需腎臟替代治療者、其他繼發性HUA者、嚴重肝腦疾病、嚴重認知功能障礙以及因為資料不全而無法進行分析者，最終入選230例，年齡71～93（84.9±3.8）歲，均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料采集：收集研究對象人口學數據及相關臨床資料，包括年齡、文化程度、既往病史、用藥史、吸煙史、飲酒史、手術史、身高、體質量、心率和血壓等。

1.2.2 實驗室檢查：研究對象在正常飲食基礎上，使用EDTA管于清晨采集禁食10h以上的空腹靜脈血5mL，20min內采用717A全自動生化儀（日立H7600）測定血尿酸、白蛋白、空腹血糖、尿素氮、血肌酐、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）等。另留取中段清潔晨尿標本，使用全自動尿液分析儀（sysmexAX4280）及全自動蛋白分析儀（西門子BNII）檢測尿常規、尿微量白蛋白、尿肌酐等，計算尿微量白蛋白與尿肌酐比值（urinealbumintocreatinineratio，UACR）。

1.2.3 診斷標準：①HUA：正常嘌呤飲食下，血尿酸水平＞360μmol/L[11]；②CKD：腎小球濾過率估值（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR＜60mL/（min·1.73m2）。eGFR根據慢性腎臟病流行病協作組公布的CKD-EPI公式[12]計算；蛋白尿：尿蛋白（+）及以上或UACR≥30mg/g；③高血壓[13]：收縮壓≥140mmHg和或舒張壓≥90mmHg；或正在接受降血壓藥物治療；④高血糖[14]：空腹血糖≥6.1mmol/L或既往診斷糖尿??；⑤血脂異常[15]：TC≥5.2mmol/L為高TC血癥，TG≥1.7mmol/L為高TG血癥，LDL-C≥3.4mmol/L為高LDL-C血癥，HDL-C＜1.0mmol/L為低HDL-C血癥；⑥BMI=體質量（kg）/身高2（m2），BMI≥24kg/m2定義為超重及以上[16]。

1.3 統計學處理方法 根據血尿酸水平四分位數分為4組：UA1（157～μmol/L）、UA2（262～μmol/L）、UA3（312～μmol/L）、UA4（362～556μmol/L），比較各組臨床數據。采用SPSS25.0進行數據分析。計量資料采用表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。分類資料使用例數（%）予以描述，通過χ2檢驗比較組間差異性，多元線性回歸模型研究血尿酸水平與eGFR的相關性。多元logistic回歸模型分析血尿酸水平與CKD患病風險間的關聯性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究中230 例高齡女性血尿酸水平為（315.20±76.99）μmol/L，HUA的患病率為25.22%。另合并CKD120例（52.17%），高血壓187例（81.30%），高血糖85例（36.96%），高TC血癥53例（23.04%），高TG血癥43例（18.70%），低HDL-C血癥16例（6.96%），高LDL-C血癥26例（11.30%）。

2.2 血尿酸四分位分組間各臨床指標的比較 4組間血尿素氮、血肌酐、CKD的患病率（31.58%、39.66%、53.45%、84.21%）隨血尿酸水平升高而升高，eGFR隨血尿酸水平升高而降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。4組間收縮壓、舒張壓、白蛋白、空腹血糖、TC、LDL-C、蛋白尿患病率、高血壓及高血糖患病率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 CKD患者及其對照人群間各指標的比較 230例研究對象中合并CKD120例，其中CKD3期有118例，CKD4期有2例。CKD組中年齡、血尿酸均高于非CKD組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 血尿酸四分位分組間各項目比較

表2 CKD患者及其對照人群間臨床資料的比較

2.4 血尿酸水平升高與eGFR下降的相關性 表3 顯示，在校正年齡、BMI和TC后，多元線性回歸分析結果提示，與UA1組比較，UA2、UA3和UA4的eGFR的偏回歸系數（95%CI）分別為-4.5（-9.04，-0.04）、-6.57（-10.67，-2.47）和-13.48（-17.73，-9.23）。各UA分組的eGFR水平均顯著低于UA1組，提示高齡女性的eGFR與其血尿酸水平間存在顯著的負相關關系。

2.5 血尿酸水平升高與CKD患病風險的關聯性 HUA組患者CKD患病率為84.48%，非HUA組CKD患病率為41.28%，兩者差異有統計學意義（P＜0.01）。單因素logistics回歸分析顯示，與UA1組（157～μmol/L）患者相比，UA2、UA3、UA4各組患者出現CKD的風險分別為1.42倍、2.49倍、11.56倍。校正年齡、BMI和TC后，UA2、UA3、UA4各組患者出現CKD的風險依次為1.21倍、2.24倍、10.64倍。同樣，校正上述因素后，HUA患者中CKD患病風險是非CKD患者8.37倍（95%CI=3.74～18.73，P＜0.01）。見表4。

3 討論

隨著人們物質生活水平的提高，HUA的發病率逐年增高。近10 年流行病學研究顯示，不同地區HUA患病率存在較大差別，女性波動在0.7%～10.5%[11]。本研究結果顯示，230例高齡女性中HUA的患病率高達25.22%，其中HUA中合并CKD患病率達84.48%。究其原因，一則為本研究對象選自高齡女性，年齡是影響血尿酸與腎功能的因素之一，二則研究對象來自盛產海產品的浙江沿海，飲食結構中嘌呤攝入偏多。

表3 血尿酸水平與eGFR的相關性（多元線性回歸分析）

表4 血尿酸水平與CKD患病風險的關聯性（logistics回歸分析）

人體內尿酸大部分經腎臟排泄，尿酸結晶沉積可導致腎小動脈和慢性間質炎癥使加重腎損害[17]。既往動物模型表明[18]，大鼠尿酸水平升高可引起腎小球高壓和腎臟病變，對已有腎臟病的動物的影響尤為顯著，其中細胞生物學機制包括[19-21]：誘導氧化應激、內皮功能障礙、炎癥反應RAS系統激活、誘導腎小管細胞表型改變等。

本研究結果顯示，在校正年齡、BMI和TC后，血尿酸水平升高是高齡女性eGFR下降和CKD患病率增加的獨立危險因素。以血尿酸水平四分位分組進行線性回歸分析顯示，血尿酸最高四分位分組（UA4）的eGFR顯著降低，即使血尿酸在正常范圍內輕度升高（UA2、UA3），同樣也會引起eGFR下降（P＜0.05）。進一步采用logistics回歸分析顯示，人群中CKD的檢出率隨著血尿酸水平升高而增加，CKD的發病風險與血尿酸水平呈現出明顯的正相關關系，與UA1組相比，CKD的患病風險最高可增加10.64倍。KANEI等[22]發現，在社區人群中腎功能降低的風險可能隨著血尿酸水平的升高而增加，甚至在正常血尿酸范圍內也是如此。這與我們的研究結果類似。一項包含190718名參與者的系統回顧和薈萃分析研究[23]表明，HUA是新發CKD的獨立預測因子（OR=2.35，95%CI=1.59～3.46）。林帆等[24]發現不論是基線尿酸水平，還是3年前后尿酸水平的改變，都對3年后腎功能產生了不利影響。

此外，本研究對象高齡女性的年齡為（84.9±3.8）歲，合并高血壓、高血糖、血脂異常的比例分別為81.30%、36.96%、39.13%。HUA已經被證實是心腦血管疾病、代謝性疾病發生發展的獨立危險因素[1，5]。WANG等[25]對3123例糖尿病患者進行為期5年的隨訪發現，每升高100μmol/L血尿酸，eGFR下降風險增加21%。由此可見，合理控制血尿酸水平不僅有助于延緩高齡女性的腎功能進展，更有可能助于降低心腦血管疾病發病率，延長壽命。

本研究的局限性主要為以下幾點：首先，本研究將研究對象eGFR＜60mL/（min·1.73m2）者歸為CKD，血尿酸與腎功能異常之間的關聯局限在CKD3～5期。其次，我們不能消除潛在疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿　⒐谛牟〉龋┖退幬飳烧哧P系的影響。最后，鑒于橫斷面研究及樣本量的局限性，及家族腎臟疾病史、腎臟B超、腎穿刺等資料的缺乏，一定程度上限制了血尿酸與腎功能異常因果關系的推論。

本研究結果表明，在高齡女性群體中，血尿酸水平升高是eGFR下降及CKD患病率增加的獨立危險因素。積極控制血尿酸水平是臨床管理的重要內容之一，但對高齡女性早期血尿酸水平升高是否進行干預及干預的時機均需要進一步前瞻性研究證實。