非布司他治療CKD3-4期糖尿病腎病合并高尿酸血癥的療效

趙艷玲，黃文，施珍，朱永林

（1.溫州醫科大學附屬第二醫院腎臟內科，浙江溫州325027；2.溫州市人民醫院血液科，浙江溫州325000）

糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）及由此導致的終末期腎病的發病率仍然居高不下。調查顯示，DN已成為我國因慢性腎臟病（chronickidneydiseases，CKD）住院的首要病因[1]。美國近20年的調查研究數據顯示，糖尿病的重要并發癥（如心腦血管事件等）得到有效控制時，糖尿病導致終末期腎病的發生率并無明顯降低[2]，提示目前仍然缺乏有效干預手段延緩DN的進展。RONCAL等[3]研究表明血尿酸（uricacid，UA）升高與DN可互為因果，形成惡性循環。流行病學調查和動物研究顯示DN患者多合并有高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），HUA已成為腎臟疾病的獨立危險因素[4]。

非布司他是一種選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，目前廣泛應用于痛風患者的降血UA治療。相比于其他降UA藥物，非布司他治療腎功能不全合并HUA對患者的腎功能影響較小，對重度腎功能不全甚至腎移植或透析的患者同樣具有良好的有效性和安全性[5]，但該藥治療2型糖尿病并發的DN合并HUA的臨床有效性和安全性報道較少[6-7]，故本研究使用非布司他降血UA治療CKD3、CKD4期DN患者，以探討其療效及安全性。

1 對象和方法

1．1 對象 選取符合要求的溫州醫科大學附屬第二醫院2017年1月至2019年6月收治的2型糖尿病并發DN且合并HUA的患者99例，其中CKD3期53例，CKD4期46例，按照隨機數字表法分為CKD3期治療組（27例）和非治療組（26例），CKD4期治療組（24例）和非治療組（22例）。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1．2 納入、排除與脫落標準 納入標準：①年齡18～70歲；②符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中DN的診斷標準；③估算腎小球濾過率（estimateglomerularfiltrationrate，eGFR）15～59mL/（min·1.73m-2）；④在正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血UA男性和絕經后女性＞420μmol/L，非絕經期女性＞360μmol/L。

排除標準：①BMI大于28kg/m2；②既往痛風發作史；③HbA1c大于7%；④收縮壓大于140mmHg、舒張壓大于90mmHg；⑤肝功能異常；⑥血常規：白細胞小于3×109/L，血紅蛋白低于80g/L，血小板低于100或高于300×109/L；⑦活動性乙型病毒性肝炎或血清學指標（HBsAg或/和HBeAg）陽性、丙型病毒性肝炎、結核、HIV感染、嚴重的真菌感染，或其他嚴重、未控制的感染；⑧腫瘤病史；⑨非布司他過敏；⑩服用巰基嘌呤水合物、硫唑嘌呤、阿糖腺苷，4周內服用過氯沙坦、非諾貝特、噻嗪類利尿劑、髓袢利尿劑、別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他、丙磺舒，急性腎臟損傷，入組前3個月SCr波動大于50%，酗酒及吸毒，妊娠及哺乳。

脫落標準：①在研究期間未能按照研究方案要求完成相應研究者；②自主要求退出本研究者；③使用治療藥物出現ALT、AST或膽紅素升高至正常值上限2倍以上，并持續2周，SCr增高大于基礎值50%、過敏、胃腸道不適等不能耐受者，出現妊娠，出現不可解釋的嚴重并發癥；④失訪者。

1．3 治療方法 所有患者均統一接受糖尿病、低嘌呤飲食以及常規降糖、腎素血管緊張素抑制劑（reninangiotensinaldosteroneinhibitors，RAASII）充分治療。在此基礎上，治療組使用非布司他（杭州朱養心藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z19993147，規格40mg），起始劑量20mg/d，每日1次，4周后血UA未低于360μmol/L，增加劑量至40mg/d，8周后仍未達標繼續增加劑量至60mg/d，治療時間為半年，治療期間血UA不達標，繼續60mg/d，如血UA小于120μmol/L，持續4 周，則降低至上一個劑量組，如20mg/d劑量下出現血UA小于120μmol/L，則退出研究。對照組不予降尿酸治療。

1．4 考察指標及檢測方法

1.4.1 測定指標及方法：血生化、血常規、血胱抑素C、尿蛋白定量、ACR、HbA1c，計算eGFR值。分別于治療前及治療后4、8、12、24周，采集4組患者靜脈血，采用ADVIA2400全自動生化儀（ChemistrySystem）測定血UA、SCr、肝功能、血脂、血糖，采用SysmexXE5000全自動血細胞分析儀測定血常規，膠乳增強免疫比濁法測定血胱抑素C（cystaylC，Cys-C），尿蛋白定量采用比色法，尿白蛋白采用免疫散射比濁法，尿Cr采用酶法，eGFR根據2012EPI公式計算。

1.4.2 觀察指標：觀察肝功能、血脂、血糖、血常規有無異常，血UA變化；HbA1c大于7%，調整降血糖藥物劑量，觀察血Cys-C、24 小時尿蛋白定量、尿白蛋白與肌酐比值（albumincreatinineratio，ACR），eGFR、血尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophigelatinase-associatedlipocalin，NGAL）、血腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angio-tensin-aldosteronesystem，RAAS）值變化。

1.4.3 調查不適反應：包括皮膚瘙癢、胃腸道不適、關節痛、肌肉痛、精神異常、皮疹、心腦意外事件及其他罕見不適反應等。

1．5 統計學處理方法 采用SPSS18.0進行統計學分析。組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數或率（%）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選對象 符合入選條件并完成試驗的患者共95例。CKD3期組50例，男31例，女19例，年齡（55.7±13.6）歲；治療組1為26例，對照組1為24例。CKD4期組45例，男38例，女7例，年齡（58.4±12.8）歲，治療組2為23例，對照組2為22例。脫落情況：治療組2在治療1個月內出現上呼吸道感染2次1例，治療組1發生胃腸道不適1例（經研究者判斷可能與治療藥物有關而退出）；對照組1患者有2例因失訪而脫落。

2.2 檢驗指標 治療組1治療24周血UA達標率為95%，治療組2治療24周血UA達標率為85%。

CKD3期2組間治療前血UA、SCr、Cys-C、eGFR、尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS無差異，治療組1治療24周后較治療前SCr、24小時尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR減低，eGFR較治療前有增高，差異有統計學意義（P＜0.05）；24周后治療組1的SCr、24小時尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR與相應對照組比有減低，eGFR較相應對照組有增高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 CKD3期2組各指標比較

表1 CKD3期2組各指標比較

與治療前比：aP ＜0.05；與相應對照組比：bP ＜0.05

項目 對照組1（n=24） 治療組1（n=26）治療前 治療24周 治療前 治療24周血UA（μmol/L） 445.30±78.80 444.00±104.00 436.00±84.90 316.00±57.20ab SCr（μmol/L） 193.00±59.70 201.60±79.10 181.60±68.70 173.80±65.90ab Cyc-C（mg/L） 1.51±0.29 1.72±0.34 1.44±0.25 1.21±0.31ab eGFR[mL/（min·1.73m-2）] 46.80±10.90 43.20±10.40 48.80±10.30 53.80±9.60ab ACR（mg/mmol） 141.80±39.20 153.20±37.60 151.70±41.80 126.50±44.10ab 24小時尿蛋白定量（g） 2.08±0.57 2.10±0.78 1.98±0.50 1.79±0.56ab血NGAL（ng/mL） 292.30±69.90 302.00±66.70 289.00±76.10 238.00±88.20ab尿NGAL（ng/mL） 82.00±18.80 99.50±29.10 91.60±20.70 73.50±22.00ab腎素[ng/（mL·h）] 0.51±0.13 0.72±0.21 0.69±0.19 0.56±0.18ab血管緊張素（pg/mL） 79.42±13.85 85.33±26.04 87.12±23.80 69.01±18.92ab醛固酮（ng/dL） 11.53±3.28 11.53±3.28 11.01±3.08 8.22±2.57ab

CKD4期2組間治療前血UA、SCr、Cys-C、eGFR、尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS無差異，治療組2治療24周后較治療前血UA、SCr、eGFR、Cys-C、ACR、血尿NGAL、血RAAS有減低（P＜0.05），24小時尿蛋白定量無差異，24周后治療組2的SCr、24小時尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR與相應對照組比有減低，eGFR較相應對照組有增高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 CKD4期2組各指標比較

表2 CKD4期2組各指標比較

與治療前比：aP ＜0.05；與相應對照組比：bP ＜0.05

對照組2（n=22） 治療組2（n=23）治療前 治療24周 治療前 治療24周血UA（μmol/L） 439.90±89.00 437.40±117.80 451.40±91.20 340.20±50.20ab SCr（μmol/L） 333.80±97.80 357.20±60.50 347.60±71.60 305.20±58.00ab Cyc-C（mg/L） 2.51±0.69 2.66±0.67 2.11±0.53 1.99±0.41ab eGFR[mL/（min·1.73m-2）] 21.90±7.00 20.70±6.80 23.60±6.10 28.10±8.60ab ACR（mg/mmol） 231.10±70.80 222.60±74.80 216.60±52.60 171.80±66.10ab 24小時尿蛋白定量（g） 2.21±0.52 2.31±0.98 2.32±0.63 2.18±0.88b血NGAL（ng/mL） 323.20±78.30 338.00±98.60 300.00±76.10 281.00±90.10ab尿NGAL（ng/mL） 97.40±34.60 92.20±38.50 101.80±37.20 66.80±26.70ab腎素[ng/（mL·h）] 0.78±0.22 0.77±0.25 0.69±0.21 0.52±0.16ab血管緊張素（pg/mL） 100.10±31.62 104.10±36.40 96.80±28.99 83.30±22.40ab醛固酮（ng/dL） 14.50±3.97 15.21±4.13 15.80±4.75 12.98±3.86ab項目

2.3 不良反應情況 各組均未發生心血管事件、嚴重過敏反應及意料之外的不良反應，結果見表3。

表3 各組不良反應發生情況（例）

3 討論

血UA升高可作為DN發展過程當中一個重要的危險因素。2014頒布的由中華醫學會內分泌學分會制定的《高尿酸血癥和痛風治療的專家共識》：當合并慢性腎病時，血UA超過正常范圍，應啟動降UA治療，控制目標值應為血UA＜360μmol/L，特別指出，別嘌呤醇亞裔人群包括中國漢族人使用時發生嚴重超敏反應的風險高于白人。多項研究顯示腎功能不全是別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚過敏反應的一個風險因素，尤其是漢族人群的腎功能不全患者[7]。2017中國CKD患者合并HUA診治專家共識認為，應用非布司他時需規避可能增加心血管事件的危險因素，同時評估非布司他可能帶來的心血管獲益，對重度腎功能不全甚至腎移植或透析的患者同樣具有良好的有效性和安全性。近年來HUA所致腎損害、高血壓及心血管疾病作用的研究，以及已獲得的臨床循證醫學證據，認為對CKD的HUA患者進行治療，對延緩腎功能進展是有益的，但仍期待更多更大樣本、更高質量長期觀察，以獲得更確鑿的支持證據[4]。

本試驗通過使用非布司他降UA治療DN患者，CKD3期治療24周血UA達標率為95%；CKD4期治療24周血UA達標率為85%；2組患者均無心血管及嚴重超敏反應等不良事件發生，且其余不良反應發生率差異無統計學意義，證實非布司他降UA治療CKD3、CKD4期DN患者有較好效果及安全性。

HUA可以增加腎素的表達，繼而通過血管緊張素II改變腎小球內血流動力學，誘導系統高血壓和腎小球內高壓以及腎小管間質損傷，最終導致腎小球硬化和間質纖維化[8-9]。本試驗結果顯示，治療組1和治療組2的RAAS水平明顯低于對照組，表明降低血UA可以減少腎素表達，進而減少AII和ALD的釋放，從而保護腎臟。UA可以激活腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子β1和單核細胞趨化因子-1等，產生炎性瀑布反應[10]，而炎癥因子的刺激可以促進儲存在中性粒細胞內特殊顆粒的NGAL蛋白的分泌[11-12]，NGAL可誘導白細胞內顆粒如趨化因子、白介素等的釋放，參與炎癥趨化。NGAL升高使GFR下降，導致NGAL清除能力降低，或者隨著腎功能下降功能紊亂，激活炎癥系統，NGAL作為適應性應答而含量增加。研究顯示，CKD患者NGAL與尿蛋白水平呈正相關[13]。NGAL為長期慢性刺激表達的產物，比SCr等更能反映慢性腎臟病變。而炎癥是DN病情進展最主要因素之一。本試驗結果顯示，治療組1和治療組2的血尿NGAL水平明顯低于對照組，表明降低血UA可以減少NGAL釋放，降UA治療減輕腎臟功能損害。本試驗通過使用非布司他對CKD3、CKD4期2組患者降血UA治療，在CKD3期治療24周SCr、Cys-C、ACR、24小時尿蛋白定量較對照組均有下降，eGFR上升，與對照組比較有顯著差異，在CKD4期治療24周SCr、Cys-C、ACR、eGFR與對照組比較有顯著差異，表明降血UA治療，能改善CKD3、CKD4期DN患者的腎功能，延緩腎功能進展，為DN患者RASI治療基礎上的有效補充治療。

目前，對于無癥狀HUA，多個國家學者認為缺乏前瞻性的隨機對照研究試驗，故未提出明確的藥物治療方案。本試驗經過24周觀察，證實降UA治療具有保護中重度腎功能不全DN患者腎功能作用，故建議DN合并HUA啟動降UA治療。2019年2月FDA關于非布司他增加心血管死亡的黑框警告，使其心血管安全性問題再次受到關注。WHITE等[14]研究結果顯示，在改良意向性治療方面，非布司他與別嘌醇相比并未增加主要終點事件。