利比里亞綏德魯維和任務區惡性瘧原蟲對雙氫青篙素哌喹片的抗藥性觀察

孫遜 安亮恩 左卉川

(解放軍白求恩國際和平醫院呼吸科，*燒傷科 ，**干部病房，河北石家莊 050082)

青蒿素類藥物是目前世界上治療惡性瘧原蟲最有效的藥物,但是近年青蒿素耐藥不斷有報道。因此，青蒿素類藥物的合理應用顯得十分重要。WHO于2006年在《瘧疾治療指南》中指出，應停止青蒿素單方制劑的生產和銷售，必須應用以青蒿素類藥物為基礎的復方制劑治療，以延緩青蒿素類藥物的抗藥性。本研究對近年來中國第13批駐利比里亞綏德魯維和二級醫院收治的69例惡性瘧患者的診治情況進行分析，以探討該地區惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的耐藥情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2012年11月中國第13批駐利比里亞綏德魯維和二級醫院收治的惡性瘧患者69例，年齡21～48歲，平均年齡30歲；門診患者64例，住院患者5例；男性61例，女性8例；來自利比里亞35例、巴基斯坦16例、印度7例、中國6例、加納2例、斐濟2例、肯尼亞1例。

1.2 瘧原蟲檢測方法 采用美國IMI公司生產的試劑卡Binax NOW做快速瘧原蟲檢測(rapid diagnostic test，RDT)；所有患者均在初診1～3 d內行單次或多次RDT。患者服藥前均行厚/薄血涂片鏡檢，觀察有無瘧原蟲環狀體/滋養體。

1.3 治療 采用重慶華立巖康制藥有限公司生產的雙氫青蒿素哌喹片(商品名：科泰復,每片含雙氫青蒿素40 mg、磷酸哌喹320 mg)治療，首次劑量2片，6～8、24、32 h各服2片，一個療程總劑量8片。患者就診時行血常規檢查，若有發熱、腹瀉、黃疸、咳嗽等癥狀，即做便常規、肝功能、胸X線片等檢查，并采取對癥治療。服用雙氫青蒿素哌喹片48 h后復查RDT陽性且鏡檢仍可見紅細胞內環狀體者，則給予改口服復方磷酸萘酚喹片(云南省昆明制藥集團公司生產，總量含磷酸萘酚喹400 mg、青蒿素1000 mg)，一次口服8片(每片含青蒿素0.125 g，磷酸萘酚喹堿基50 mg)。

1.4 惡性瘧原蟲對雙氫青蒿素哌喹片耐藥性的評價 雙氫青蒿素哌喹片首劑服用48 h后復查RDT并鏡檢血涂片，觀察有無環狀體/滋養體，以此初步評判瘧原蟲對雙氫青蒿素哌喹片的敏感性，并作為患者是否適合繼續應用雙氫青蒿素哌喹片的初步依據。

2 結 果

69例患者在初診1～3 d時RDT檢測均為陽性，發熱超過48 h者首診RDT檢測均為陽性；服藥前厚/薄血涂片鏡檢顯示，38例可見紅細胞內環狀體和(或)滋養體。服用雙氫青蒿素哌喹片48 h后復查，RDT陰性59例，陽性10例，轉陰率85.5％(59/69)。10例RDT陽性者中2例鏡檢仍可見紅細胞內環狀體，此2例均改為口服復方磷酸萘酚喹片治療，一次口服8片，2 d后2例鏡檢均未見瘧原蟲環狀體，故判斷瘧原蟲對雙氫青蒿素哌喹片的耐藥率為2.9％(2/69)；其余8例RDT陽性但鏡檢未見環狀體和(或)滋養體者未再服藥，每日復查，多數患者RDT均在3 d內轉陰，僅1例在8 d后轉陰。5例患者發熱超過3 d(包括上述2例服用復方磷酸萘酚喹者)，其中2例就診時已并發呼吸道感染，治療5 d后體溫均恢復正常。

3 討 論

青蒿素類藥物是1971年首次由中國藥學工作者從菊科植物黃花蒿葉中提取分離取得的，是目前世界上治療腦型瘧和抗氯喹惡性瘧最有效的藥物，青蒿素及其衍生物的抗瘧作用具有迅速、高效、低毒且與多數抗瘧藥無交叉抗性等特點[1]。但是，近年來也有關于惡性瘧對青蒿素耐藥的報告[2-3]。

本研究對69例惡性瘧患者采用雙氫青蒿素哌喹片進行治療，由于條件所限，無法對抗瘧藥行體外試驗以及WHO標準化的7 d和4周法體內實驗，而僅通過顯微鏡下觀察紅細胞內瘧原蟲的滋養體和環狀體，作為判斷瘧原蟲是否產生耐藥性的依據。在惡性瘧發作時采血，鏡下僅見環狀體；發作數小時后，因晚期滋養體寄生的紅細胞滯留在皮下脂肪和內臟微血管中，故外周血也不易檢出。因此，本研究采用經肘靜脈采血。本組病例初診時RDT檢測結果均為陽性，但僅有55.1％(38/69)鏡下可見環狀體/滋養體。惡性瘧患者口服雙氫青蒿素哌喹片48 h后，不耐藥的瘧原蟲均被殺死，蟲體消失或蟲體寄生的紅細胞被巨噬細胞吞噬，故鏡下在紅細胞內無環狀體及大滋養體；若紅細胞內仍有環狀體紅內期早期形態瘧原蟲，則瘧原蟲可能對雙氫青蒿素哌喹片產生耐藥，應換藥治療或延長療程。本組患者服藥一個療程結束48 h后僅2.9％(2/69)患者可見紅細胞內環狀體即瘧原蟲對雙氫青蒿素哌喹片產生耐藥性。由于本研究中的患者均為聯合國工作人員，幾乎無誘使當地瘧原蟲對該藥產生耐藥性的可能，所以雙氫青蒿素哌喹片可繼續在任務區使用。

WHO推薦用RDT快速診斷瘧疾，我院采用的Binax NOW試劑卡共有C(對照)、T1、T2 3個條帶，在C顯色的情況下，T1單獨顯色為惡性瘧單獨感染，該條帶以惡性瘧原蟲所分泌的組氨酸蛋白Ⅱ(HRP-Ⅱ)為檢測目標；T2單獨顯色為3日瘧、間日瘧或卵形瘧單獨或混合感染，該條帶以3種瘧原蟲共同分泌的盤狀抗原為檢測目標；T1和T2均顯色，則為惡性瘧和其余3種瘧疾部分或全部混合感染。本組69例均有T1顯色，絕大多數為T1單獨顯色。Binax NOW試劑卡的缺點是不能區分活體和死體抗原，若瘧原蟲密度高，則盡管蟲體已死，檢測結果仍會持續一段時間陽性，這使RDT不能作為判斷抗藥性的指標。如何簡單、準確地在體檢測惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的抗藥性，尚有待進一步研究。

[1]李雪平,楊亞明.惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物抗藥性的研究進展[J].中國熱帶醫學,2008,8(12):2250-2253.

[2]楊滄江.1例惡性瘧對蒿甲醚抗性報道[J].實用寄生蟲病雜志,2000,8(3):101.

[3]蘇林光,王英,賈杰.抗蒿甲醚惡性瘧2例[J].中國寄生蟲病防治雜志,2001,14(1):66.