西妥昔單抗聯合含奧沙利鉑化療方案對轉移性結直腸癌作用的系統評價和Meta分析

馬懷幸 魯超 余一祎 王妍 鎖濤 劉天舒

(復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，*普外科，上海 200032)

近年來，結直腸癌(colorectal cancer,CRC)在分子靶向治療方面取得了重要的進展，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)單抗是最受關注的靶點之一。EGFR(Her-1)為原癌基因c-erbB1的表達產物，是人類表皮生長因子受體家族Her成員之一。目前發現EGFR有7種配體，當EGFR與配體結合后可激活其下游的Ras-Raf-MAPK、PTEN-PI3K-AKT和Jak2/Stat3等信號通路，從而參與細胞的分裂、增殖、生存、侵襲、轉移及新生血管的形成。

西妥昔單抗是最早應用于臨床的EGFR抗體，早期的研究顯示西妥昔單抗單藥或聯合伊立替康化療對轉移性CRC(metastatic CRC，mCRC)均有獲益[1-2]。目前已有的關于西妥昔單抗聯合奧沙利鉑為主化療方案對mCRC療效的研究[3-13]結果并不一致，本研究旨在對相關的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行系統評價及meta分析，以客觀評估該聯合治療方案對mCRC的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 入選研究標準

1.1.1 試驗類型 臨床隨機對照試驗，無盲法及語言的限制。對有多個干預組的研究，選擇相關的數據納入。排除交叉試驗及按照日期或入院順序的半隨機對照試驗。

1.1.2 納入條件 病理學確診的進展期或轉移性CRC，無轉移灶、轉移數目限制；無地域、性別的限制；年齡≥18歲；腎功能及骨髓造血功能可；東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(Performance Status)評分0～2分；預期壽命≥12周；簽署知情同意書。

1.1.3 干預類型 西妥昔單抗聯合含奧沙利鉑方案化療與含奧沙利鉑為主化療方案比較，無給藥方式及劑量限制。如兩組同時聯合某一藥物且無差別，將納入，必要時行敏感性分析。

1.1.4 結局指標 主要指標：無進展生存期(progression-free survival，PFS)；總生存期(overall survival，OS)；不良反應。 次要指標：治療總有效率(overall response rate，ORR)，即完全緩解率+部分緩解率；生活質量；治療費用。

1.2 檢索策略 計算機檢索以下數據庫：Pubmed、SCI-EX-PANDED、EMBASE、 Cochrane library、CBM及CNKI。 英文檢索詞：(cetuximab or erbitux)， oxaliplatin，(randomized controlled trial)or(controlled clinical trial)，colorectal and (tumour* or tumor* or carcinom* or adenoma* or neoplasm* or cancer*)。中文檢索詞：西妥昔單抗或愛必妥、奧沙利鉑、結直腸癌、隨機對照試驗。同時，檢索相關會議及正在進行的臨床試驗(http://www.clinical trials.gov,http://www.controlled-trials.com)，并追蹤所獲得文獻的參考文獻，以獲得更多數據。所有檢索更新至2013年9月10日。

1.3 數據提取及分析

1.3.1 納入研究篩選及數據提取 根據納入標準，2位研究者在互不知情的情況下獨立對檢索的原始文獻進行評估；如存在不同意見，將與第3位研究者討論；如仍有異議，則獲取全文以進一步決定。同樣，由2位研究者獨立提取納入文獻的數據，包括研究背景、試驗特點(試驗設計、隨訪、質量評估)、納入人群(納入及排除標準、樣本大小、人群基線、干預措施、失訪)及結局指標等。

1.3.2 文獻質量評估 根據Cochrane 指南標準對隨機分配、分配隱藏、參與者及實施者盲法、測量盲法、失訪、選擇性報道及其他偏倚7個指標進行偏倚風險評估。偏倚風險分為低、不明確及高3種類型。

1.3.3 數據處理 二分變量、連續變量及與時間相關的指標(PFS、OS)分別采用風險比(risk ratio，RR)、均數差/加權均數差(mean difference/weight mean difference，MD/WMD)和危險比(hazard ratio，HR)及其95％ 的可信區間(confidence interval，CI)統計。采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.2軟件綜合分析數據，采用固定效應模型分析異質性較小的數據，采用隨機效應模型分析異質性較大的數據。對于遺失數據，爭取聯系作者以獲得相關數據；如仍不能獲得相關數據，則進行意向性分析，即認為末次隨訪時間為終點事件，分析所有數據，不論其失訪或依從性。

1.3.4 異質性分析 采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，如異質性P值<0.1和/或I2>50％，認為其異質性較大。如結果有明顯的異質性，首先檢測數據是否被正確提取及輸入；然后對臨床異質性、方法學異質性、統計學異質性進行分析以找出其異質性的來源；必要時行敏感性分析。如仍有異質性，采用隨機效應模型統計數據。

1.3.5 發表偏倚 如納入10篇或以上文獻，則采用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選及納入文獻基線 初步檢索到原始文獻544篇(英文494篇，中文47篇)，最終7個RCTs[4-5,9-13]共3291例(研究組1653例，對照組1638例)納入系統評價，其中6篇英文文獻，1篇中文文獻。入選文獻的樣本量大小在67～1630例，平均為470例；可獲得KRAS基因野生型的數據有5篇(研究組769例，對照組785例)，其中1篇[11]中的病例均為KRAS基因野生型(該試驗研究西妥昔單抗聯合FOLFOX或FOLFIRI對KRAS野生型的mCRC的作用，提取其中西妥昔單抗聯合FOLFOX的數據)；納入研究的4個化療方案為奧沙利鉑聯合5-FU，2個化療方案為奧沙利鉑聯合卡培他濱，1個化療方案為奧沙利鉑聯合5-FU及奧沙利鉑聯合卡培他濱?；€資料詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 偏倚風險評估 根據Cochrane 指南的標準對納入文獻進行偏倚評估，其中5篇國外研究均給出了隨機化的具體方法，2篇國內研究均未給出具體的隨機化方案。

2.3 結局指標

2.3.1 主要結局指標：PFS。6項研究報告了該指標，其中5項給出KRAS基因分型。KRAS基因野生型、突變型及總人群綜合PFS的HR值分別為0.89(95％CI：0.71～1.12，P=0.31；異質性：P=0.02，I2=67％)、1.17(95％CI：0.84～1.63，P=0.34；異質性：P=0.002，I2=80％)、0.98(95％CI：0.86～1.12，P=0.81；異質性：P=0.04，I2=61％)，見圖1。由于上述異質性較大，采用隨機效應模型分析，結果顯示，實驗組和對照組在各人群中PFS差異均無統計學意義。Tol等[13]的研究中兩組均應用貝伐單抗，因其異質性而將該研究從納入研究中剔除后行敏感性分析，結果無明顯改變。綜合的HR值在KRAS基因野生型、突變型及總人群中分別為0.82(P=0.15；異質性P=0.03，I2=67％)、1.07(P=0.75；異質性P=0.008，I2=79％)和0.95(P=0.2；異質性P=0.59，I2=0％)。

2.3.2 主要結局指標：OS。6項研究報告了該指標，綜合的HR值在KRAS基因野生型、突變型及總人群分中別為1.00(95％CI：0.92～1.09，P=0.97；異質性：P=0.21，I2=32％)、1.10(95％CI：0.95～1.27，P=0.20；異質性：P=0.19，I2=37％)、1.00(95％CI：0.92-1.08，P=0.95；異質性：P=0.12，I2=43％)，見圖2。上述研究間異質性均較小，采用固定效應模型分析，結果顯示，3種人群中實驗組和對照組OS差異均無統計學意義。不含Tol等[13]的研究的敏感性分析顯示，OS在兩組間差異也無統計學意義，三種人群的HR值分別為0.96(P=0.56)、1.03(P=0.69)、0.99(P=0.89)。

2.3.3 主要結局指標：不良反應。7項研究均給出不良反應指標，但Ye 等[11]的研究未單獨列出西妥昔單抗聯合FOLFOLX方案所致的不良反應；只有COIN研究[9]報告了19例與治療相關的死亡，其中研究組9例，對照組10例，兩組差異無統計學意義。總的不良反應發生率在西妥昔單抗聯合化療組明顯高于對照組，尤其是皮疹(RR=46.06，95％CI：21.89～96.93)、腹瀉(RR=1.55，95％CI：1.33～1.81)、過敏反應(RR=1.70，95％CI：1.03～2.79)和乏力(RR=1.34，95％CI：1.01～77)；而神經毒性的發生率在實驗組低于對照組(RR=0.74，95％CI：0.63～0.88)；其余不良反應的發生率在兩組間差異無統計學意義。由于異質性的不同，結果分別采用隨機和固定效應模型，見圖3。

2.3.4 次要結局指標：ORR。7項研究均給出治療有效率數據，但Ye 等[11]的研究未給出西妥昔單抗聯合FOLFOX的亞組數據，而COIN[9]只給出KRAS野生型的ORR。KRAS野生型(RR=1.28，95％CI：1.06～1.55，P=0.01)及總人群(RR=1.25，95％CI：1.03～1.52，P=0.03)實驗組中的ORR均顯著高于對照組，在KRAS突變型的人群中兩組(RR=0.84，95％CI：0.60～1.18，P=0.31)ORR差異無統計學意義，見圖4。

圖1 納入研究PFS的森林圖

圖2 納入研究OS的森林圖

2.3.5 次要結局指標：生活質量。7項研究中只有2項將生活質量作為次要結局指標，但NORDIC-VII研究[10]未報告相關數據。Tol 等[13]的研究結果顯示，對照組較實驗組有更好的總的生活質量(P=0.007)和一般健康狀態(P=0.003)。兩組在疼痛、功能減退(軀體上、情緒上、認知上及社會功能上)方面的評分差異無統計學意義。

2.3.6 次要結局指標：治療費用。7項研究均未報告相關治療費用，無法行成本—療效分析。

2.4 發表偏倚 由于納入研究小于10項，未行漏斗圖檢測發表偏倚。

圖3 納入研究不良反應的森林圖

圖4 納入研究ORR的森林圖

3 討 論

本研究進行系統評價的結果顯示，在mCRC的一線治療中，即使在KRAS野生型的患者中，西妥昔單抗聯合含奧沙利鉑化療方案與單純化療相比也并不能使患者在PFS、OS方面明顯獲益，且增加了不良反應發生率，但聯合方案的治療有效率顯著高于單純化療。

本研究的不足包括：(1)本系統評價中部分納入研究的樣本量相對較小，尤其是具有明顯獲益的幾個研究，這可能對綜合結果有一定影響；(2)在有些國家，比如我國，西妥昔單抗價格較貴，這可能使得人群的選擇有一定偏倚；(3)生活質量問題是最難評估的終點指標之一，本研究中僅有1篇文獻報道了該指標；納入文獻均未報道治療費用問題，無法評估成本—療效關系。因此，今后仍需進行大規模的RCTs來進一步驗證西妥昔單抗聯合奧沙利鉑為基礎的化療方案對CRC患者的療效。未來研究中應注意以下方面：首先，應更加注重方法學的規范性，除了隨機化，在分配隱藏、盲法及失訪等方面的信息也應詳細注明，尤其是國內的研究，以利于對文獻質量及證據的正確評估；其次，應對隨訪時間及PFS定義標準及療效評價時間采用相對統一的標準；再次，在個體化治療的時代，應更注重患者的生活質量及治療費用問題；最后，西妥昔的臨床應用還處于探討階段，未來研究應在預測療效的特定分子標志物或臨床指標、聯合用藥等方面予以進一步探討，以找出適合使用該藥的人群，提供最適合患者的治療方案。

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