沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤的療效

孟亞紅 韓秀華 孫麗華 程韻楓

(1.復旦大學附屬中山醫院青浦分院血液科，上海 201700；2.復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以漿細胞惡性增生為主要特征的惡性血液病，常見的臨床表現有骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。目前，MM的化療方案主要以獲得緩解病情、延長生存時間、提高生存質量為治療目標。沙利度胺(thalidomide)具有免疫調節和抑制血管生成的作用，近年來被用于MM的治療[1]。本研究以單純VAD方案為對照，探討沙利度胺聯合VAD方案治療MM的有效性和安全性，并研究治療前后ESR、β2-MG、CRP、Hb等指標的變化，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月—2012年12月在復旦大學附屬中山醫院青浦分院血液科住院的38例MM患者，其中男性26例，女性12例；年齡38～8l歲，平均年齡(63.5±1.6)歲；IgG型 20例，lgA型10例，輕鏈型5例，不分泌型3例；診斷時Durie-Salmon分期為：Ⅰ期8例,ⅡA 12例，ⅡB 8例，ⅢA 10例,所有患者的診斷、分期標準均符合《血液病診斷及療效標準》[2]。將38例患者根據隨機數字表分為兩組：治療組(TVAD組，n=22)采用VAD方案聯合沙利度胺治療，對照組(VAD組，n=16)單用VAD方案治療。兩組患者年齡、性別比例、疾病分期等方面差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組病程分期及分型 (n)

1.2 治療方法 兩組患者在給予抗生素以及輸注濃縮紅細胞和血小板等治療的基礎上，分別采用相應方案進行治療。VAD組：靜脈滴注長春新堿0.5 mg/d，第l～4天；阿霉素10 mg/(m2·d)，第1～4天；地塞米松20 mg/d，靜脈滴注，第1～4天，第9～12天，第17～20天；每療程4周，重復4個療程。TVAD組：VAD方案聯合應用沙利度胺(由江蘇省常州制藥廠生產，25 mg/片)，沙利度胺的起始劑量為50 mg/d，以后每周增加50～100 mg/d，至患者不能耐受為止，最高劑量不超過每日300 mg，每療程8周，重復4個療程。

1.3 觀察指標 治療前后及治療期間定期檢查血常規、血生化、ESR以及β2-MG、Hb等指標，必要時檢查骨髓象；Hb檢測采用氰酸鹽法，每2周測定一次；β2-MG采用放射性免疫法。治療期間觀察并記錄兩組患者的不良反應。

1.4 療效標準 參照《血液病診斷及療效標準》[2]。完全緩解(complete response，CR)：(1)血、尿免疫固定電泳陰性；(2)無任何軟組織漿細胞瘤的表現及骨髓內漿細胞≤5％。部分緩解(partial response，PR)：(1)血清M 蛋白量下降≥50％，或24 h尿M蛋白下降≥90％，或24 h尿M蛋白<0.2 g/L；(2)漿細胞腫瘤的兩個最大直徑之積縮小50％ 以上。CR與PR之和為總有效率。無效：不滿足以上條件者。有效率為部分緩解率和緩解率之和。

2 結 果

2.1 兩組患者療效的比較 治療4個月后，TVAD組患者的總有效率高于VAD組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較 (n，％)

2.2 兩組患者預后指標的比較 TVAD組治療后β2-MG、CRP、ESR、漿細胞比例的下降以及Hb升高的幅度均大于VAD組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組預后指標的比較

2.3 不良反應 治療期間IVAD組有3例出現白細胞減少(14％)，8例發生肺部感染(36％)，12例出現周圍神經炎表現(55％)，6例便秘(27.3％)；VAD組白細胞減少3例(19％)，肺部感染6例(38％)，周圍神經炎8例(50％)，便秘3例(19％)，兩組差異無統計學意義；對癥治療后癥狀消失，不影響治療。

3 討 論

目前，MM的主要治療方法包括大劑量化療、放療和自體造血干細胞移植等，但對于高齡、全身條件差或無條件進行自體造血干細胞移植治療的患者，則仍以化學治療為主。VAD 方案仍是目前治療MM 的主要方案之一，尤其對于無力承擔硼替佐米方案治療費用的患者，VAD方案是較好的選擇。VAD方案治療MM的有效率為50％～70％[3]，但部分患者會原發耐藥或緩解后復發。沙利度胺聯合化療法是近十年來MM治療領域的重要進展之一，沙利度胺可調節血管內皮細胞黏附分子的表達，從而抑制骨髓瘤細胞的生長；同時，沙利度胺可刺激細胞毒性T 細胞，從而增加細胞免疫能力，促進白細胞介素-2 和干擾素的分泌，從而使得自然殺傷細胞的活性增強而起到免疫調節作用。研究[4]表明，治療MM時，采用沙利度胺聯合地塞米松、馬法蘭或MP方案可使化療有效率明顯提高。

本研究采用沙利度胺聯合VAD 方案治療MM，結果發現，沙利度胺聯合VAD方案的完全緩解率(27.3％)及總有效率(77.2％)均顯著高于單用VAD方案；同時，沙利度胺聯合VAD方案治療后，患者的不良預后因子β2-MG、CRP、ESR的下降幅度與Hb的升高幅度均大于VAD組，表明沙利度胺聯合VAD方案治療MM較單純VAD方案療效更為顯著。治療期間，兩組最常見的不良反應為感染和周圍神經炎，其中前者與患者免疫力下降、應用糖皮質激素有關，經積極抗感染的同時加強支持治療后得以改善。沙利度胺的不良反應主要包括便秘、嗜睡、水腫、震顫和周圍神經病變，因此，TVAD組患者的周圍神經炎的發生率相對較高，但因本研究在化療的同時給予了對癥處理，故兩組不良反應發生率差異無統計學意義。

綜上所述，沙利度胺聯合VAD方案化療與單用VAD 方案相比，療效更好，且給藥方便，無嚴重不良反應發生。

[1]Kagoya Y,Nannya Y,Kurokawa M.Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis[J].Leuk Res,2012,36(8):1016-1021.

[2]張之南.血液病診斷及療效標準[M].北京：科學出版社,2007:232-235.

[3]Zhao Y,Dou LP,Wang SH,et al.The efficacy and safety of PAD and VAD regimens for untreated multiple myeloma[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2010,49(9):762-764.

[4]Fayers PM,Palumbo A,Hulin C,et al.Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials[J].Blood,2011,118(5):1239-1247.