抗繆勒氏管激素在圍絕經(jīng)期乳腺癌患者診治中的應(yīng)用研究

張旭 楊濤 馬秀芬 毛紅巖 隆建萍

摘要：目的：探討圍絕經(jīng)期乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)評(píng)判的新檢測(cè)指標(biāo)。方法：選擇120例乳腺癌患者，其中激素受體（Hor-mone receptorHR）陽(yáng)性60例，三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）60例，行內(nèi)分泌全項(xiàng)檢測(cè)及抗繆勒氏管激素測(cè)定，每間隔3月復(fù)查1次，連續(xù)觀(guān)察12月，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，觀(guān)察患者月經(jīng)狀態(tài)。結(jié)果：2組檢測(cè)化療后FSH水平分別對(duì)比基線(xiàn)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組問(wèn)FSH值相互比較，TNBC組均高于HR+組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)TNBC組及HR+組患者雌激素（E2）對(duì)比化療前基線(xiàn)均降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，2組分別行抗繆勒氏管激素（AMH）檢測(cè)，組問(wèn)AMH水平對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：圍絕經(jīng)期乳腺癌患者使用蒽環(huán)類(lèi)、紫衫類(lèi)等藥物化療后，受藥物對(duì)卵巢功能的影響，患者絕經(jīng)率達(dá)70%;AMH水平不受TAM影響，AMH可能成為乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;絕經(jīng)狀態(tài);抗繆勒氏管激素（AMH）

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.53;R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率升高迅速，乳腺癌患者發(fā)病使尚未絕經(jīng)或圍絕經(jīng)期患者較多，目前化療后無(wú)法短時(shí)間內(nèi)以性激素檢測(cè)作為判斷乳腺癌患者的絕經(jīng)狀態(tài)的唯一監(jiān)測(cè)指標(biāo)。有研究表明抗繆勒氏管激素（Anti-MuⅡerian Hormone，AMH）在月經(jīng)周期中保持恒定，不受外界環(huán)境因素，可以幫助化療后的乳腺癌患者判斷卵巢功能的情況。本課題探討AMH在圍絕經(jīng)期乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)評(píng)判的可行性。

1材料和方法

1.1研究對(duì)象

研究對(duì)象：病理檢查確診乳腺癌患者120例，依據(jù)免疫組化分為2組，激素受體（Hormone receptorHR）陽(yáng)性乳腺癌（Triple negativebreast cancer，TNBc）60例，三陰性乳腺癌60例（120例患者均為年齡大于等于45歲，患者化療前月經(jīng)正常、化療后閉經(jīng)或在在內(nèi)分泌藥物治療中閉經(jīng)）

受調(diào)查者平均年齡，初潮年齡，月經(jīng)是否規(guī)律、痛經(jīng)史，生育史;流產(chǎn)史，生育史;哺乳史比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。乳腺癌家族史，既往乳腺良性疾病病史方面比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2實(shí)驗(yàn)儀器、試劑及檢測(cè)方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)儀器

全自動(dòng)酶標(biāo)免疫分析系統(tǒng)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)試劑

AMH定量檢測(cè)試劑盒（酶聯(lián)免疫法）。

1.2.3檢測(cè)方法

酶聯(lián)免疫法。

1.3研究方法

符合研究條件的患者入院后同時(shí)行內(nèi)分泌全項(xiàng)檢測(cè)及抗繆勒氏管激素測(cè)定，每間隔3月復(fù)查1次，連續(xù)觀(guān)察12月，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，觀(guān)察患者月經(jīng)狀態(tài)，根據(jù)患者檢測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算各類(lèi)檢查的特異性及敏感性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

據(jù)核查和邏輯檢驗(yàn)后，將數(shù)據(jù)庫(kù)以SPSS格式轉(zhuǎn)出。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析。方差齊性檢驗(yàn)采用Levene方差齊性檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)性資料的方差進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用x²檢驗(yàn)，采用單因素條件Logis-tic回歸分析或x²檢驗(yàn)篩選影響因素，取a=0.05，計(jì)算其優(yōu)勢(shì)比（OR）及95%可信區(qū)間。

2結(jié)果

三陰乳腺癌，因?yàn)椴恍枰褂脙?nèi)分泌藥物治療，總體患者在化療前后的月經(jīng)狀態(tài)變化屬于單一因素（化療）影響的結(jié)果，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者化療后可以看到圍絕經(jīng)患者絕經(jīng)率達(dá)到70%;同時(shí)AMH水平中位數(shù)為<0.02ng/m L。

通過(guò)表1可以明確看到：對(duì)TNBC組患者在化療后3、6、9、12個(gè)月FSH平均水平對(duì)比基線(xiàn)，均顯著增高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)HR+陽(yáng)性組患者化療后3、6、9、12個(gè)月FSH平均水平對(duì)比基線(xiàn)，同樣顯著增高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是平均值均未達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)，其中達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的患者占到總?cè)藬?shù)的10%。兩組患者在化療后3、6、9、12個(gè)月，F(xiàn)SH水平均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2表明：對(duì)于TNBC組及HR+組圍絕經(jīng)期乳腺癌患者化療后的雌激素水平3、6、9、12個(gè)月對(duì)比化療前基線(xiàn)出現(xiàn)顯著降低，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的患者占到總?cè)藬?shù)的70%。但是兩組間對(duì)比可見(jiàn)，化療以后隨著時(shí)間推移，HR+組患者雌激素水平下降更為顯著，組問(wèn)對(duì)比在化療后9月及12個(gè)月出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

通過(guò)表3可以看到：對(duì)TNBC組及HR+組AMH水平3、6、9、12個(gè)月的AMH水平對(duì)比化療前基線(xiàn)，均明顯下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;兩組患者化療后3、6、9、12個(gè)月的AMH水平，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)算HR+乳腺癌組抗繆勒氏管激素<0.02ng/ml者約占總?cè)藬?shù)的70%。

3討論

我國(guó)乳腺癌患者發(fā)病使尚未絕經(jīng)或圍絕經(jīng)期患者較多，乳腺癌激素受體陽(yáng)性占60%-80%，治療方案的選擇與患者的月經(jīng)狀態(tài)有密切相關(guān)性。芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）是目前治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選，BIGl-98，IES，ATAC等臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者AI優(yōu)于三苯氧胺。卵巢的功能在接受化療后受到一定影響，多數(shù)化療藥物都對(duì)卵巢功能有不同程度的影響，但并非不可逆。在Tham等的研究中，化療后乳腺癌患者年齡越大，其發(fā)生停經(jīng)的比率越高（82%vs 55%）。在我國(guó)年齡<40歲的乳腺癌患者，在經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療后，約85%的患者恢復(fù)月經(jīng)，在40-45歲的乳腺癌患者化療后恢復(fù)月經(jīng)的比率約為25%。從我們數(shù)據(jù)來(lái)看，化療后無(wú)論是HR+、還是TNBC閉經(jīng)率約為95%。TNBC組隨訪(fǎng)1年后按照絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)約70%，大約30%的患者不同程度恢復(fù)卵巢功能，和以往報(bào)道基本一致。

國(guó)際上對(duì)判斷乳腺癌接受化療后或正在接受三苯氧胺（TAM）患者絕經(jīng)狀態(tài)，并未找到良好的策略。目前臨床上還沒(méi)有判斷是否永久閉經(jīng)的生物標(biāo)記。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)提出我國(guó)的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)為FSH>40IU/L，E2<110pmol/L（<30pg/m1）。通過(guò)表1及表2說(shuō)明TAM治療對(duì)FSH水平有影響，在TAM治療期間通過(guò)內(nèi)分泌檢測(cè)的FSH水平來(lái)判斷絕經(jīng)狀態(tài)是不準(zhǔn)確的，橫向比較，大約有60%的達(dá)到絕經(jīng)的患者無(wú)法明確診斷。

通過(guò)我們研究可以看到通過(guò)表1可以明確看到對(duì)于TNBC組對(duì)于圍絕經(jīng)期患者，化療以后FSH值3、6、9、12個(gè)月均值均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，平均值均達(dá)到絕經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中絕對(duì)達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)占到70%，結(jié)合表2說(shuō)明對(duì)于≥45歲的圍絕經(jīng)期女性，化療絕大分部能夠達(dá)到絕經(jīng)。但是對(duì)于HR+陽(yáng)性組可以看到，化療以后FSH雖然是化療后因?yàn)閮?nèi)分泌治療影響，3、6、9、12個(gè)月均值對(duì)比化療前基線(xiàn)均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是平均值均未達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)，其中達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)占到10%，并且兩組之間相3、6、9、12個(gè)月互比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明TAM治療期間對(duì)于內(nèi)分泌檢測(cè)是有影響的，橫向比較，可以看出按照目前指南絕境標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于術(shù)后HR陽(yáng)性TAM內(nèi)分泌治療患者大約有60%的達(dá)到絕經(jīng)的患者無(wú)法明確診斷是否已經(jīng)絕經(jīng);所以尋找一種不受內(nèi)分泌治療的生物學(xué)指標(biāo)來(lái)判斷絕經(jīng)，顯得尤為重要。

AMH由二聚體糖蛋白組成，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B超家族成員之一。在女性青春期迎來(lái)高峰，隨著年齡的增長(zhǎng)，開(kāi)始持續(xù)下降，到絕經(jīng)期后，無(wú)法測(cè)量。血清AMH值，在月經(jīng)周期中保持恒定，不受外界環(huán)境因素影響。血清AMH的值可以有效地、較為準(zhǔn)確的判斷女性是否倒達(dá)絕經(jīng)期。Anderson等研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者，在絕經(jīng)前接受化療后6周后，血清AMH水平急劇下降;化療后6月時(shí)，只有一名乳腺癌患者，月經(jīng)狀況正常，20名接受化療的乳腺癌患者，血清AMH值無(wú)法測(cè)得。血清AMH水平變化，可以放映出卵巢功能受化療影響造成損傷的程度，同時(shí)也可以幫助化療后的乳腺癌患者判斷卵巢功能的情況。

通過(guò)表2可以明確看到對(duì)于HR陽(yáng)性組對(duì)于圍絕經(jīng)期患者，化療以后雌激素水平化療后3、6、9、12個(gè)月值對(duì)比化療前基線(xiàn)均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TNBC組對(duì)于圍絕經(jīng)期患者，化療以后雌激素水平化療后3、6、9、12個(gè)月值對(duì)比化療前基線(xiàn)均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組平均值均達(dá)到絕經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)（<30pg/mL），其中達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)占到70%，結(jié)合表1說(shuō)明對(duì)于≥45歲圍絕經(jīng)期女性，化療后絕大分部雌激素降低。但是對(duì)于兩組之間可以看到，化療以后隨著時(shí)間推移無(wú)論是化療后9、12個(gè)月對(duì)比化療前基線(xiàn)均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)表1及表2可以看到對(duì)于≥45歲圍絕經(jīng)期女性，化療使得大分部分能夠達(dá)到絕經(jīng);但是對(duì)于正在使用TAM的患者，無(wú)法用傳統(tǒng)的檢測(cè)方法明確是否絕經(jīng)。

通過(guò)表3可以看到兩組化療后3、6、9、12個(gè)月的AMH與基線(xiàn)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是通過(guò)表3可以看到TNBC組及HR+組之間AMH之間統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異;說(shuō)明AMH不受TAM影響，所以AMH可能成為絕經(jīng)判斷的一個(gè)指標(biāo)。

通過(guò)表3可以看到TNBC組及HR+組之間AMH之間統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異;計(jì)算HR+乳腺癌組抗繆勒氏管激素<0.02ng/mL約為70%，絕經(jīng)率約為70%，符合化療后絕經(jīng)比例，參考AMH的檢測(cè)說(shuō)明以及中位數(shù)，是否可將AMH<0.02作為絕經(jīng)評(píng)定指標(biāo)之一，還需進(jìn)一步建立模型證實(shí)。我們后續(xù)要持續(xù)隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)，建立模型最總得出合理結(jié)論。

可以看到TAM治療期間很難判斷月經(jīng)狀態(tài)。所以，對(duì)于在治療過(guò)程中出現(xiàn)閉經(jīng)的患者如何判斷絕經(jīng)狀態(tài)是一個(gè)亟待解決的重要臨床課題。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)可將AMH作為乳腺癌患者絕經(jīng)評(píng)定指標(biāo)之一，當(dāng)然還需進(jìn)一步建立模型證實(shí)。