非布司他對高尿酸血癥痛風患者血清炎癥因子及血管內皮細胞的影響及療效觀察

吳瑋芳 陳寶軍 金莉娜

[摘要] 目的 探討非布司他對高尿酸血癥痛風患者血清炎癥因子及血管內皮細胞的影響及療效觀察。 方法 選取2017年1月～2019年1月我院內科門診治療高尿酸血癥痛風患者90例，隨機分為觀察組（n=45）和對照組（n=45）。對照組予口服別嘌呤醇片300 mg/次，3次/d。觀察組予口服非布司他片40 mg/次，1次/d。兩組均連用12周。觀察兩組治療前后血清炎癥因子[超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]及血管內皮功能指標[內皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]的變化，并比較其臨床效果及不良反應。 結果 治療12周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值與對照組相比更顯著（P<0.05）;同時兩組血清ET-1水平顯著下降，NO水平顯著上升（P<0.01或P<0.05），且觀察組變化值與對照組相比更顯著（P<0.05）;觀察組臨床總有效率較對照組更高（χ2=4.05，P<0.05）。觀察組和對照組不良反應發生率分別為4.44%（2/45）和8.89%（4/45），癥狀均較輕，兩組相比差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 非布司他治療高尿酸血癥痛風患者的療效較別嘌呤醇更確切，安全性較好，不僅可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，控制炎癥反應;而且可降低血清ET-1水平，升高NO水平，糾正血管內皮功能紊亂。

[關鍵詞] 痛風;高尿酸血癥;非布司他;別嘌呤醇片;炎癥因子;血管內皮功能

[中圖分類號] R589.7 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）10-0122-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of febuxostat on serum inflammatory factors and vascular endothelial cells in patients with hyperuricemia and gout. Methods 90 patients with hyperuricemia and gout from January 2017 to January 2019 in the outpatient department of our hospital were enrolled. They were randomly divided into observation group（n=45） and control group（n=45）. The control group was given oral allopurinol tablets 300 mg/time， 3 times/d. The observation group was given oral febuxostat 40 mg/time， once/d. Both groups were treated for 12 weeks. The changes of serum inflammatory factors[hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α） and interleukin（IL-6）] and vascular endothelial function index[endothelin-1（ET-1） and nitric oxide（NO）] were observed before and after treatment. Their clinical effects and adverse reactions were compared. Results After 12 weeks of treatment， serum hs-CRP， TNF-α and IL-6 levels were significantly decreased in the two groups（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the observation group was more significant than that of the control group（P<0.05）. At the same time， serum ET-1 levels in two groups were significantly decreased， and NO levels were significantly increased（P<0.01 or P<0.05）. And the change value of the observation group was more significant than that of the control group（P<0.05）. The total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.05，P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group were 4.44%（2/45） and 8.89%（4/45）， respectively， and the symptoms were mild. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The febuxostat in the treatment of patients with hyperuricemia and gout has more accurate efficacy than allopurinol， and is safer. It can not only reduce the levels of serum hs-CRP， TNF-α and IL-6， but also control the inflammatory response， reduce serum ET-1 levels， increase NO levels， and correct endothelial dysfunction.

[Key words] Gout; Hyperuricemia; Febuxostat; Allopurinol tablets; Inflammatory factors; Vascular endothelial function

痛風是單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，主要是由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙而引起的高尿酸血癥，其病情較難控制，常反復發作，治療頗棘手[1，2]。高尿酸血癥痛風的發病機制至今不明，研究發現炎癥因子水平異常和血管內皮功能紊亂在其發病中起極其重要的作用[3，4]。非布司他作為一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，治療高尿酸血癥痛風的效果確切，但其對血清炎癥因子及內皮功能影響的報道不多[5，6]。本研究觀察了非布司他對高尿酸血癥痛風患者血清炎癥因子及血管內皮細胞的影響及療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2019年1月在我院內科門診治療的高尿酸血癥痛風患者90例。納入標準[7]：（1）符合2011年歐洲抗風濕聯盟大會中修訂的痛風和高尿酸血癥的診斷標準[8];（2）血清尿酸≥480 μmol/L。排除標準[9]：①治療前2周內有痛風急性發作;②繼發性高尿酸血癥;③惡性腫瘤、消化道潰瘍活動期及全身炎癥感染性疾病;④明顯的心腦、肝腎等重要臟器功能障礙。采用隨機數字表法分為觀察組（n=45）和對照組（n=45）。兩組性別、年齡、體質量指數和尿酸水平等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組予口服別嘌呤醇片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，規格：0.1 g×100片，國藥準字H31020334）300 mg/次，3次/d。觀察組予口服非布司他片（杭州朱養心藥業有限公司，規格：40 mg×12片，國藥準字H20130009）40 mg/次，1次/d。兩組均連用12周。兩組治療期間予多飲水、低嘌呤膳食、停用利尿劑和糖皮質激素等。觀察兩組治療前后血清炎癥因子[超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]及血管內皮功能指標[內皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]的變化，并比較臨床效果及不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的測定 ?取肘靜脈血約5 mL，低溫離心10 min分離出血清，分裝于凍存管于-70℃冰箱保存。采用免疫比濁法測定血清hs-CRP水平，采用酶聯免疫吸附法測定血清TNF-α和IL-6水平。

1.3.2 療效評估標準[8] ?治愈：患者癥狀全部消失，關節活動正常，血尿酸和血沉正常。顯效：患者癥狀大部分消除，關節功能基本恢復，生活基本能自理，血尿酸和血沉明顯下降。有效：患者癥狀有所消除，關節功能有所進步，生活尚能自理，血尿酸和血沉有所降低。無效：未達上述標準。除無效均為總有效。

1.3.3 血管內皮功能指標 ?取空腹靜脈血約5 mL，3000 r/min離心10 min分離出血清，采用硝酸還原酶法和放射免疫法測定血清NO和ET-1水平，試劑盒購買自上海博湖生物有限公司。

1.3.4 不良反應 ?治療期間出現的藥物不良反應，包括胃腸道反應、皮疹及肝腎功能異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較

兩組治療前血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較相接近（P>0.05）。治療12周后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6均顯著下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降值與對照組相比更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清ET-1和NO比較

兩組治療前血清ET-1和NO比較相接近（P>0.05）。治療12周后，兩組血清ET-1顯著下降，NO顯著上升（P<0.01或P<0.05），且觀察組變化值與對照組相比更顯著（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組療效比較

治療12周后，觀察組的臨床總有效率（95.56%）較對照組（82.22%）更高（χ2=4.05，P<0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應比較

觀察組患者不良反應發生率為4.44%（2/45），其中轉氨酶升高及惡心各1例。對照組為8.89%（4/45），其中惡心和腹部不適各1例，轉氨酶升高2例，癥狀較輕。兩組發生率相比，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

研究已證實高尿酸血癥痛風患者沉積的尿酸鹽結晶可激活人體炎癥相關細胞釋放hs-CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子，介導炎癥反應的發生[10-12]。hs-CRP是機體受細菌入侵或組織損傷等炎癥刺激時肝細胞分泌的一種急性相蛋白，其水平與炎癥程度呈正相關，且隨著炎癥的消退逐漸降至正常水平。IL-6主要由T淋巴細胞和單核-巨噬細胞釋放的炎癥相關因子參與痛風患者的炎癥反應。TNF-α主要為單核-巨噬細胞分泌的炎癥相關因子，在炎癥反應中起“核心”作用，可促進或介導其他炎癥因子的分泌及釋放，可見hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥因子在痛風炎癥反應中起協同效應，因此，降低hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥因子水平，控制炎癥反應是目前治療痛風的一種新方向。

ET-1和NO主要是由血管內皮細胞分泌的活性物質，在受損血管中表達異常，并可引起血管損傷。在正常情況下，血ET-1和NO水平維持在較低水平，主要通過旁分泌和（或）細胞內分泌的方式起到調節血管張力和器官血流量的作用，維持血管內皮的穩定性[13，14]。當發生高尿酸血癥痛風時，血管壁局部發生脂質過氧化，導致氧化應激的形成，引起ET-1大量分泌，血清ET-1水平明顯上升，而抑制NO的分泌，導致其水平明顯下降，使得ET-1和NO之間的平衡發生紊亂，導致局部血管受損，長期可導致血管本身的結構發生功能性及器質性改變，促進了血管壁血栓和斑塊發展，導致血管內皮纖維化及炎癥進展，加重病情[15]。因此，調節ET-1和NO水平，改善血管內皮功能亦是治療痛風的一種新途徑。

痛風是自身嘌呤代謝障礙或尿酸排泄障礙引起的代謝紊亂性疾病，其生化基礎是高尿酸血癥，其病情易復發，可引起關節腫痛，嚴重時發生關節畸形。別嘌呤醇是目前治療痛風較常用的藥物，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而阻止次黃嘌呤和黃嘌呤合成的尿酸途徑降低血尿酸，減少尿酸鹽結晶在關節和腎臟沉積，但會影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，臨床使用副作用較明顯[16-19]。非布司他是新一代高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，對黃嘌呤氧化酶選擇性及特異性更高，對嘌呤、嘧啶合成及代謝酶無明顯影響，從而減少或避免別嘌呤醇對其他酶類的抑制而產生的副作用，安全性較高[20-22]。國內外研究發現非布司他的尿酸療效較別嘌呤醇更強，能持續、高效抑制血尿酸合成，副作用較少[23-26]。本研究顯示治療12周后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平下降值較對照組更顯著，且血清ET-1水平下降值及NO水平上升值亦較對照組更顯著，且其臨床總有效率較對照組更顯著，提示非布司他治療高尿酸血癥痛風患者的療效較別嘌呤醇更確切，安全性較好，不僅能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平;而且降低血清ET-1水平，升高NO水平。推測認為非布司他治療高尿酸血癥痛風患者不僅可抑制hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎癥因子的分泌，降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，而且可抑制ET-1的分泌，促進NO的分泌，降低血清ET-1水平，升高NO水平，從而糾正血管內皮功能紊亂，改善血管內皮功能。

總之，非布司他治療高尿酸血癥痛風患者的療效較別嘌呤醇更確切，安全性較好，不僅可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，控制炎癥反應;而且可降低血清ET-1水平，升高NO水平，糾正血管內皮功能紊亂。

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（收稿日期：2019-06-27）