抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的臨床分析

劉國(guó)華

[摘要] 目的 探討抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的臨床特點(diǎn)。 方法 選擇我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究入組對(duì)象，回顧性分析患者抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損害的情況。 結(jié)果 不同性別結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況男性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為8.82%（3/34），女性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為11.54%（3/26）。男女性別間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率無(wú)明顯差異（P>0.05）。不同年齡段結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況中，60歲以下結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為5.56%（2/36），60歲或以上結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為16.67%（4/24）。不同年齡段間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。60歲以下年齡患者ALT、AST、T-BIL、γ-GT、ALB等指標(biāo)優(yōu)于60歲或以上年齡患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率較高，老年人高發(fā)，密切定期檢測(cè)早期診斷和治療藥物性肝損害，防止肝功能進(jìn)一步惡化。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物;藥物性;肝損害;肝功能檢查;預(yù)防

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）10-0107-03

[Abstract] Objective To explore the clinical characteristics of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs. Methods 60 patients with anti-tuberculosis drugs admitted to our hospital from January 2018 to July 2019 were selected as the study subjects. The drug-induced liver damage after anti-tuberculosis drugs was retrospectively analyzed. Results The distribution of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs in different sex： the incidence in male was 8.82%（3/34） and 11.54%（3/26） in female， and there was no significant difference in the incidence between male and female（P>0.05）. The distribution of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs in different age group： the incidence of liver damage in tuberculosis patients under 60 years was 5.56%（2/36）， and 16.67%（4/24） in 60 years or older patients， and there was a statistically significant difference in the incidence between different age groups（P<0.05）. The alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST） total bilirubin（T-BIL）， γ-glutamyl transpeptidase（γ-GT）， albumin（ALB） and other indicators of patients under 60 years were better than those of patients over 60 years， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The incidence of drug-induced liver damage caused by anti-tuberculosis drugs is high， particularly in elderly patients. It is necessary to carry out early diagnosis and treatment of drug-induced liver damage to prevent further deterioration of liver function.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Drug properties; Liver damage; Liver function tests; Prevention

結(jié)核病是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，死亡率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。結(jié)核病是主要由結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的疾病[2]。肺結(jié)核是最常見(jiàn)的結(jié)核病類(lèi)型[3]。結(jié)核病的治療手段主要為藥物治療，通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖從而控制疾病，避免組織器官的進(jìn)一步損害[4]。早期、規(guī)范、長(zhǎng)效、適量、聯(lián)合是抗結(jié)核藥物治療的原則，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等是臨床常用的治療結(jié)核病的藥物，治療效果較好，然而在控制結(jié)核疾病的同時(shí)存在一定程度的肝臟損害，容易導(dǎo)致相關(guān)藥物不良反應(yīng)，降低臨床患者藥物治療的依從性[5]。本研究選擇我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究入組對(duì)象，回顧性分析患者抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損害的情況，探討抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究組，其中男34例，女26例，患者年齡21～72歲，平均（43.9±5.3）歲，60歲以下患者36例，60歲或以上患者24例。患者病程1～4年，平均（1.7±0.4）年。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者臨床上確診為結(jié)核病，符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病歷資料齊全。（2）患者簽署本研究知情同意書(shū)，愿意承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并同意積極配合相關(guān)藥物治療及其他研究工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性嚴(yán)重的心臟器質(zhì)性疾病如心肌梗死者。（2）合并獲得性免疫缺陷綜合征或其他具有高度傳染性的傳染性疾病者。（3）合并精神分裂癥、重度抑郁、重度躁狂等嚴(yán)重精神障礙性疾病難以配合檢查工作者。（4）妊娠期或哺乳期者。（5）合并肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等腫瘤性疾病者。

1.3 方法

所有入組患者均進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，治療方案采用標(biāo)準(zhǔn)2HRZE/4HR，所有患者治療4周后進(jìn)行肝功能檢測(cè)。于清晨抽取患者3 mL靜脈血，差速離心后獲取血清并檢測(cè)肝功能指標(biāo)。定義連續(xù)監(jiān)測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1倍正常值上限和（或）總膽紅素>1倍;或單次檢測(cè)血清ALT>2倍或總膽紅素>2倍為存在肝功能損害[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 不同基線資料患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況

男性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為8.82%（3/34），女性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為11.54%（3/26）。男女性別間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同年齡段抗結(jié)核藥物藥物肝損害情況

60歲以下結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為5.56%（2/36），60歲或以上結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為16.67%（4/24）。不同年齡段間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不同年齡段生化指標(biāo)比較

60歲以下年齡患者ALT、AST、T-BIL、γ-GT、ALB等指標(biāo)優(yōu)于60歲或以上年齡患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)核病是臨床常見(jiàn)的傳染性疾病，對(duì)人群健康危害較大。雖然及時(shí)的診斷并采取藥物治療可以有效控制結(jié)核病，但是抗結(jié)核藥物肝臟毒性較大，容易因?yàn)樗幬锘蛩幬锎x產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。藥物性肝損害的病理過(guò)程主要表現(xiàn)為超敏反應(yīng)，這種反應(yīng)的強(qiáng)度具有藥物劑量依賴(lài)性，容易出現(xiàn)蓄積效應(yīng)。同時(shí)藥物性肝損害的敏感程度與遺傳因素有關(guān)。本研究選擇我院2018年1月～2019年7月收治的60例抗結(jié)核藥物使用患者作為本次研究入組對(duì)象，回顧性分析患者抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)藥物性肝損害的情況。結(jié)果顯示，不同性別結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況男性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為8.82%（3/34），女性結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為11.54%（3/26）。男女性別間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率無(wú)明顯差異（P>0.05）。不同年齡段結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害情況中，60歲以下結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為5.56%（2/36），60歲或以上結(jié)核患者肝損害發(fā)生率為16.67%（4/24）。不同年齡段間抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這與相關(guān)研究結(jié)果相似。其研究結(jié)果表明，男女性肺結(jié)核患者肝損害發(fā)生情況無(wú)明顯差異。60歲以上年齡組發(fā)生率17.3%高于15～30歲組10.1%。因而年齡是影響抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的重要因素。分析原因主要為：老年患者由于機(jī)體器官功能退化、降解藥物的能力降低，因而容易導(dǎo)致抗結(jié)核藥物或抗結(jié)核藥物代謝產(chǎn)物蓄積導(dǎo)致一系列藥物相關(guān)毒性[7]。患者出現(xiàn)肝功能損害后常常出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等癥狀[8]。研究表明免疫機(jī)制是抗結(jié)核藥物肝損害的重要機(jī)制，可以呈現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，通過(guò)多種途徑導(dǎo)致肝功能損害[9]。免疫反應(yīng)通過(guò)免疫炎癥因子招募炎性細(xì)胞，通過(guò)炎癥反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。常用的抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均可引起免疫性肝損傷。非免疫機(jī)制的肝臟損害主要由藥物在肝臟的代謝引起，包括直接損害和間接損害，這種損害具有量效依賴(lài)性。常用的抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均可引起。例如，異煙肼通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)化成為乙酰肼，可以結(jié)合細(xì)胞蛋白并導(dǎo)致細(xì)胞死亡或者通過(guò)代謝產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝功能和排泄膽汁功能受損。利福平可以對(duì)肝臟細(xì)胞內(nèi)膽紅素和葡萄糖醛酸之間的結(jié)合和排泄造成一定程度的影響，引起非血結(jié)合型膽紅素增高并損害色素排泄機(jī)制[10]。結(jié)核藥物引起的肝損害需要定期進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)定期囑患者返院隨訪進(jìn)行抽血等檢查可以有效了解患者肝功能情況，從而判斷在抗結(jié)核藥物使用的過(guò)程中肝功能損害嚴(yán)重程度及是否需要相關(guān)干預(yù)[11]。臨床上可以使用多烯磷脂酰膽堿等護(hù)肝藥物促進(jìn)肝功能各種酶活力恢復(fù)，增強(qiáng)對(duì)藥物毒物的代謝能力，減少抗結(jié)核藥物相關(guān)肝臟功能損害[12-15]。

綜上所述，抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害發(fā)病率較高，老年人高發(fā)，密切定期檢測(cè)早期診斷和治療藥物性肝損害，防止肝功能進(jìn)一步惡化。

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（收稿日期：2019-11-25）