2型糖尿病視網膜病變患者血清Hb A1c、CysC檢測及臨床意義*

郭建強，趙俊宏，張分隊，葉 妮

西安市第一醫院（西北大學附屬第一醫院）（西安710002）

糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的諸多并發癥之一，起因于血糖異常引起的眼部微血管病變并進一步發展為視功能損害，是糖尿病致盲的主要原因［1-2］。胱抑素C（Cystatin C，CysC）為半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成員，經腎小球濾過后在集合管重吸收并降解，不重新進入血液循環，因此其血清水平與腎小球濾過功能相關性極好，在評估腎功能、糖尿病腎病中具有重要價值［3-4］。DR 與糖尿病腎病同屬糖尿病微血管病變相關并發癥，近年來研究顯示CysC可能與DR 有關，但相關研究尚少［5］。糖化血紅蛋白（Hb A1c）是臨床常用的血糖監測指標，能反映糖尿病患者一段時間內的血糖控制水平，血糖控制不佳可使糖尿病并發癥風險顯著增高［6］。本研究通過檢測DR 患者、糖尿病不合并視網膜病變患者以及健康人群的血清CysC、Hb A1c水平，探討其臨床意義，為DR 防治提供理論依據，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院于2017年9月至2019年9月收治的92例2型糖尿病患者為研究對象，其中女性39 例，男性53 例，年齡47～79 歲，平均年齡為（57.34±10.29）歲。病例納入標準:①符合《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》中2型糖尿病的相關診斷標準［7］；②年齡在18周歲及以上；③患者對本研究知情同意。排除標準:①合并各種急、慢性感染性疾病者；②嚴重的肝、腎功能不全者；③合并腫瘤、其他內分泌系統疾病者；④合并慢性肝腎病史者。根據眼底檢查結果將納入的2型糖尿病患者分為DR 組（40 例，合并視網膜病變）和NDR 組（52例，不合并視網膜病變）。另選取同期體檢的健康成人45例作為對照組。

2 研究方法 ①收集三組性別、年齡、體重指數（BMI）、高血壓病史、糖尿病病程（對照組除外）等一般資料。②檢測空腹靜脈血三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDLC）、空腹血糖（FPG）、Hb A1c、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）和CysC 等生化指標。Hb A1c 采用美國Bio-Rad D10全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測。hs-CRP和CysC采用增強免疫比濁法進行檢測。

3 統計學方法 統計數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK 法。計數資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗；應用受試者工作特征（ROC）曲線評價各指標的預測效能，AUC 比較使用Z檢驗。所有檢驗均采取雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

結 果

1 三組一般資料、生化指標比較 見表1。三組性別、年齡、HDL-C 比較無統計學差異（P＞0.05）；NDR 組和DR 組BMI、FPG、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Hb A1c和CysC水平與對照組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）；DR 組FPG、hs-CRP、Hb A1c和CysC 水平與NDR組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 三組一般資料、生化指標比較

2 DR 影響因素的多因素Logistic回歸分析 見表2。以糖尿病合并視網膜病變與否作為因變量（1=DR，0=NDR），將表1中NDR 組和DR 組差異有統計學意義的變量作為自變量納入多因素Logistic回歸模型分析，結果提示糖尿病病程（OR=1.355，95%CI:1.057～1.738）、Hb A1c（OR=2.328，95%CI:1.518～3.569）和CysC（OR=4.284，95% CI:1.911～9.607）是DR 的獨立危險因素。

表2 DR 影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 血清Hb A1c、CysC 水平預測DR 的ROC 曲線分析 見表3、圖1。應用ROC 曲線確定血清Hb A1c、CysC鑒別糖尿病是否合并視網膜病變的最佳臨界值，取約登指數最大時對應的血清Hb A1c、CysC水平作為臨界值，結果顯示對應的最佳截斷值分別為8.74%、0.88 mg／L，兩者聯合預測的AUC 分別大于Hb A1c單項（Z=2.063，P=0.039）及CysC單項（Z=2.086，P=0.037），而Hb A1c與CysC預測的AUC比較無統計學差異（Z=0.085，P=0.932）。

表3 血清Hb A1c、CysC預測DR 的效能比較

圖1 血清Hb A1c、CysC水平預測DR 的ROC曲線

討 論

DR 早期癥狀隱匿，因此探討DR 發生的相關危險因素對于臨床醫生而言，可以更好地監測糖尿病患者，對具有潛在高危因素的患者及時進行健康宣教及臨床干預，對于降低DR 患病率、提高患者生活質量水平具有重要的臨床指導意義。既往研究［8-10］顯示DR 發生、發展與糖尿病病程明顯相關。本研究中多因素Logistic回歸分析結果顯示，對相關混雜因素進行校正后，糖尿病病程是DR 的獨立危險因素之一，與上述研究結果一致。一項來自國外的調查研究［11］將糖尿病患者按病程進行分組，結果發現＜10年組、10～14年組、≥15年組DR 發生率分別為7%、26%和63%，提示隨著2型糖尿病病程延長，DR 發生率顯著升高。

本研究結果提示CysC 是DR 的獨立危險因素。CysC屬于半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成員，其分子量小，經腎小球濾過后在集合管重吸收并降解，不重新進入血液循環，因此其循環水平可以間接反映腎小球濾過率，可作為早期腎損害評估的有效指標［12-13］。文獻［14-15］報道，CysC是糖尿病腎病的獨立危險因素。而DR 與糖尿病腎病同屬于糖尿病相關的微血管病變并發癥，兩者存在明顯的關聯性，如均以毛細血管基底膜增厚為表現的形態學改變，因此糖尿病腎病對于DR具有較大的預測作用［16］。另有研究［17］顯示，CysC 還可能通過抑制同型半胱氨酸代謝過程中相關蛋白酶活性參與糖尿病患者眼部血管內皮細胞損傷和血管重塑，進而影響DR 疾病進程。因此，動態監測CysC 水平可能有利于及時發現DR，對早期防治、延緩DR 進程具有重要意義。

本研究亦顯示，Hb A1c是DR 的危險因素之一。糖尿病微血管病變的發生與患者血糖代謝異常程度顯著相關，長期高血糖水平是DR 發病的始動因子，雖然目前確切的機制尚未明了，但研究［18-19］提示高血糖引起Hb A1c水平升高，并通過影響紅細胞聚集性增加而造成血管壁損傷和毛細血管堵塞，導致組織缺血缺氧，是導致視網膜代謝障礙的始動因素。有報道［20］顯示，強化Hb A1c水平控制可以使DR 發生風險減少76%，而且可以使DR 的進展速度緩解達54%。本研究中DR 患者血清Hb A1c水平明顯高于不合并視網膜病變者，提示長期高Hb A1c水平可能是導致DR 的原因之一。因此強化血糖水平控制對于抑制DR 的發生、發展尤為重要。本研究采用ROC曲線評估Hb A1c及CysC在預測DR 中的價值，結果表明兩者預測DR 均有一定價值，ROC曲線下面積均大于0.7，兩者聯合預測時ROC曲線下面積達0.825，提示預測價值較高，且顯著高于Hb A1c與CysC 單項預測。取約登指數最大時的 Hb A1c、CysC 水平為臨界值，分別為8.74%、0.88 mg／L。

綜上所述，DR 發病與糖尿病病程、Hb A1c及CysC密切相關，血清Hb A1c及CysC水平對預測DR 具有一定價值，兩者聯合檢測對糖尿病合并視網膜病變具有較好的預測價值。