通痹顆粒治療RA-ILD的療效分析

肖鐵錚 徐英

類風濕性關節炎(RA)是以關節的慢性、對稱性、進行性炎癥為主要表現，可發生于任何年齡[1]。除關節的侵蝕性炎癥外，約50%的患者還可出現心、肺、胃腸道、血液、腎等關節外表現，甚至出現多器官、系統受累[2]。肺因含有豐富結締組織及血液供應的特殊性，是RA常見的受累臟器之一。而肺部受累尤以肺間質病變(ILD)最為常見，類風濕關節炎相關肺間質病變(RA-ILD)起病隱匿，早期常無明顯癥狀，晚期可出現肺間質纖維化甚至誘發呼吸衰竭，預后較差[3]。因此，早期、規范診治是控制疾病發生發展，改善預后的根本[4]。目前，西醫治療RA-ILD主要應用糖皮質激素及環磷酰胺，雖然尚無循證醫學證據支持且總體效果欠佳，并因其明顯不良反應而在應用上受到很大限制，但目前仍是治療RA-ILD的最重要藥物[5]。中醫藥對于RA-ILD的治療歷史由來已久，近些年來，越來越多的研究證實，采用中西醫結合的方案對于改善RA-ILD患者臨床癥狀體征，進而提高患者的生活質量有一定作用[6，7]。相關研究亦證實，轉化生長因子β1(TGF-β1)和人Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)與結締組織病相關肺間質病變的發生發展密切相關[8]。本研究通過西藥規范治療的基礎上聯合使用通痹顆粒，并與單獨使用西藥規范治療的RA-ILD患者進行對比，觀察其臨床療效及對TGF-β1、KL-6的水平影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2016年5月至2019年2月風濕免疫科住院患者60例。所有患者符合ACR/EULAR修訂2009年的RA分類標準[2]；RA-ILD的診斷參照2011年ATS/ERS/JRS/ALAT提出的IPF的臨床診斷規范[9]，并排除既往有或合并哮喘、慢阻肺等肺部疾患或心、肝、腎功能不全及臨床資料不全者。60例RA-ILD患者采用隨機數字表法分為A組和B組，每組30例。A組中，男12例，女18例；年齡29～63歲，平均年齡(46.7±8.9)歲；病程5.5～15年，平均(8.5±3.5)年。B組中，男10例，女20例；年齡31～61歲，平均年齡(47.1±7.5)歲；病程6.1～13年，平均(9.3±4.1)年。2組患者在性別比、年齡、病程、關節情況、血清學及影像學等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 (1)B組：甲潑尼龍片(天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H20020224，規格4 mg×24片)口服，20 mg/次，1次/d，起效后逐漸減量；聯合使用環磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022673，規格50 mg×120片)口服，100 mg/次，隔天1次。(2)A組在B組的基礎上加用通痹顆粒(我院制劑科制備，藥物組成：黃芪、當歸、白芍、川芎、僵蠶、全蝎、乳香、沒藥、桂枝、黃柏、甘草等，6 g/袋)沖服，6 g/次，2次/d。對于所有患者，有急性炎癥滲出時常規給予抗菌藥物；有低氧血癥者常規給以上氧。以3個月為1個療程，2個療程后觀察治療前后的療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 癥狀、體征變化：觀察治療前后的癥狀與體征，包括咳嗽、咳痰、胸悶、肺部Velcro啰音、關節壓痛與腫脹數目、晨僵時間，并結合血清學指標行28處關節疾病活動度評分(DAS28)，治療前后各評價1次。臨床療效評定規范參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]進行制定。臨床控制：臨床癥狀、體征消失。顯效：臨床癥狀、體征顯著減輕，但尚沒有恢復到之前程度。有效：臨床癥狀、體征有減輕，但程度不如顯效者。無效：臨床癥狀、體征在治療前后無明顯改變。

1.3.2 血清學檢查：包括血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、TGF-β1及KL-6。TGF-β1及KL-6采取酶聯免疫吸附法，所有指標治療前后各檢測1次。

1.3.3 肺功能檢查：采取德國耶格公司生產的master screen肺功能檢測儀行常規檢查，測定指標包括：肺總量(TCL)、用力肺活量(FVC)、1 s用力呼氣量(FEV1)和最大分鐘通氣量(MVV)，治療前后各檢測1次。

1.3.4 放射學檢查：所有患者均行肺臟高分辨率CT(HRCT)檢查，CT機為美國GE公司生產的Light Speed 64排128層高檔螺旋CT。患者仰臥位，從肺尖到肺底先行10 mm層厚的常規CT平掃，確定掃描位置及掃描范圍后，再行以層厚1 mm、間隔10 mm、120 kV、160 mA的標準進行高分辨CT掃描，并以512×512矩陣高分辨率重建圖像，治療前后各檢測1次。RA-ILD的放射學表現包括小葉間隔增厚、磨玻璃密度影、胸膜下弧線影、小結節影、蜂窩囊狀腔等。參照相關學者提出的ILD肺HRCT積分標準[11]，對所有患者進行評分。沒有異常改變為0分，累計范圍1%～25%為1分，累計范圍26%～50%為2分，累計范圍51%～75%為3分，累計范圍76%～100%為4分。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療后2組患者癥狀、體征均有改善，A組的總有效率為83.3%，優于B組的73.3%(P<0.05)。見表1。

表1 治療后2組臨床療效觀察 n=30，例

注：與B組比較，*P<0.05

2.2 2組肺功能及肺部HRCT積分變化比較 治療后2組TCL、FVC、FEV1、MVV及肺部HRCT積分均較治療前有不同程度改善(P﹤0.01)。與B組比較，A組治療后TCL、FVC、HRCT積分差異有統計學意義(P<0.05)，FEV1%、MVV比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組炎癥指標變化比較 治療后2組患者ESR、CRP和DSA28均較治療前明顯改善(P<0.01)，A組的好轉情況優于B組(P﹤0.05)。見表3。

表2 2組治療前后肺功能及肺部HRCT積分變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.05

表3 治療前后2組炎癥指標的變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.05

2.4 血清TGF-β1、KL-6表達變化比較 治療后2組血清TGF-β1、KL-6均較治療前明顯改善(P﹤0.01)，A組的改善情況優于B組(P﹤0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清TGF-β1、KL-6表達變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與B組比較，#P<0.05

2.5 不良反應 臨床觀察中發覺A組有2例、B組有1例出現上腹部不適，未作處理，第2天自行消失。治療前后2組患者血常規、大小便常規、肝腎功能及心電圖等無明顯異常改變。

3 討論

類風濕關節炎是一種復雜且纏綿難愈的自身免疫性疾病，綜合診治仍是目前的首選方法。RA-ILD為類風濕關節炎肺部受累最常見的表現形式，預后較差，確診后中位生存時間僅為3年[12]。因而，早期診療對于改善患者的預后尤為重要。RA-ILD的發病機制尚不明確，可能與免疫系統紊亂造成肺泡上皮和血管內皮基底膜損傷，大量成纖維細胞異常聚集，細胞外基質成分沉積等，導致肺泡結構破壞，血管內膜單位功能喪失有關，最終引起肺組織功能喪失并發生纖維化[13]。TGF-β1是迄今為止所發現的最強的細胞外基質沉淀促進劑，在肺間質病變過程中起著十分重要的作用[14]。TGF-β1能夠趨化成纖維細胞，同時在成纖維細胞增殖和上皮細胞分化中起主要作用，并且參與血管內皮細胞生長和管腔形成，促進纖維連接蛋白、糖蛋白和膠原等細胞外基質滲出，還可通過減少蛋白酶及趨化因子的分泌提升蛋白酶抑制物水平，促進血管組織生成和整合素受體表達，從而參與肺間質病變的進程[15]。KL-6是一種黏液素樣糖蛋白，在Ⅱ型肺泡和支氣管上皮內呈高表達狀態，能夠促進成纖維細胞增殖和遷徙，誘導肺間質病變的發生發展[16]。KL-6還可加重肺泡細胞損傷及破壞，影響其再生及修復，具有很強的促纖維病變作用，KL-6血清水平與結締組織病及肺損傷嚴重程度明顯正相關[17]。

西醫對于RA-ILD的治療仍停留在免疫抑制方面，激素聯合環磷酰胺依舊是目前的最常用方案，雖然可在一定水平上延緩病情的進展，但連續使用副作用較大，且可因加重感染等風險而誘發死亡[18]。祖國傳統醫學認為RA-ILD多由痹癥日久，肺氣損傷，外邪侵襲所引起，大致可歸屬于中醫的“肺痹”“肺痿”等范圍。“肺痹”即為肺絡被邪氣痹阻之意，《素問·痹論》曰：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”指出肺痹的病因是因為皮痹未愈，肺本虛弱，兼再次感受外邪侵襲，內外合邪于肺，是對RA-ILD病因的最早論述[19]。“肺痿”即是肺葉失其濡潤，而萎弱不用之意，始見于《金匱要略》，“熱在上焦，因咳為肺萎……為肺萎之病”。素體正氣不足兼外感六淫之邪，正邪交爭而臟腑益傷，血行不暢而為痰瘀，痰瘀痹阻肺絡，發為肺痹，并貫穿于自始至終[20]。“肺痹”和“肺痿”分別是對RA-ILD不同病理階段的高度概括。初期以“肺痹”為主，偏于邪實；晚期以“肺痿”為主，偏于本虛。二者在一定條件下可互相轉化。

我們根據前期研究及臨床觀察，提出了RA-ILD 的“虛”“瘀”“痰”論治，并據此確立了“益氣養血，化痰逐瘀”的藥物通痹顆粒[21]。藥物組成：黃芪、當歸、白芍、川芎、僵蠶、全蝎、乳香、沒藥、桂枝、黃柏、甘草等。方中重用黃芪為君，補肺健脾，益氣行血。當歸味重而氣輕，養血活血，健脾利濕；白芍養血斂陰，補而不膩；二者共為臣藥。川芎行氣活血，和血而不滯血；全蝎、僵蠶治風化痰，散結通經；乳香、沒藥通氣活血，不至耗傷氣血；桂枝溫通經脈，使痰瘀易散；黃柏清肺潤燥；以上皆為佐藥。甘草為使，調和諸藥。凡RA具有氣血虧虛、痰瘀互結者均可用之。實驗研究證實，通痹顆粒可通過對B細胞的抑制實現對體液免疫的抑制，可緩解佐劑性關節炎大鼠的關節腫脹度、關節炎指數評分，并且對下丘腦CRH、血漿ACTH水平及血清IL-1、TNF-α有一定的調節作用[22]。臨床研究證實，通痹顆粒可以顯著降低RA患者血清VEGF及IL-6水平，并可降低CD4、CD4/CD3及免疫球蛋白，升高CD8、補體C3的水平，提示通痹顆粒有抑制體液免疫、調節細胞免疫及補體系統、清除免疫復合物的功能[23]。

本研究結果提示在西醫規范治療的基礎上，聯合使用通痹顆粒可以有效緩解患者的癥狀、體征，改善炎癥活動度及提高肺部通氣功能，并能顯著下調TGF-β1、KL-6等纖維調節因子水平，從而提高患者的生存質量。