芪參益氣滴丸對慢性肺源性心臟病患者細胞因子的影響

楊昆 郭新寧 孫磊 董莉 楊秀娜

肺心病又稱慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)，主要是由肺部胸廓、支氣管-肺組織或肺血管病變引起的肺動脈高壓以及右心室肥大，常伴右心衰竭的心臟病。臨床治療難度較大，易出現急性發作，其致死率及致殘率均較高，男女發病無明顯差異[1,2]。目前主要依靠西醫治療，方法雖較多,但效果尚不理想，患者易反復發作。隨著病情進展，易伴發多種并發癥，嚴重影響生活質量，并造成沉重的經濟負擔。慢性肺源性心臟病屬中醫“喘證”、“痰飲”、“肺脹”、“水腫”等范疇，在于機體正氣不足，抵抗能力低下，邪氣侵襲人體，肺先受之，肺氣宣降失司，發為喘咳。機體反復感受邪氣，則肺傷氣虛，痰飲留滯，日久正氣必衰，從而累及心、脾、腎諸臟。中醫認為“肺傷日久必及于心。心肺同居上焦，心主血脈，肺主氣，朝百脈，輔心而主血脈，肺病血瘀，必損心氣”。治療以采取益肺脾腎、活血化瘀、兼祛余邪的原則[3]。本研究在西醫藥物治療的基礎上，加用芪參益氣滴丸，相關研究顯示：芪參益氣滴丸具有抗血小板聚集，增強心功能，抗炎及免疫調節，改善微循環等作用[4]。本研究旨在對肺心病患者在常規治療基礎上，加用芪參益氣滴丸治療后，患者病情的變化及機體分泌免疫因子濃度的變化，觀察其能否改善內環境，使有害的免疫因子濃度降低，從而探索肺心病的中醫治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月至2018年10月我院入院治療的CPHD患者164例。其中男84例，女80例；年齡61～83歲，平均(70.92±6.37)歲。患者均為慢性患者，既往有CPHD病史，病程均>5年，每年住院>2次，入院時有雙下肢水腫，夜間不能平臥。入院患者按照數字法分為治療組與對照組，每組82例。對照組男42例，女40例；年齡61～82歲，平均(67.92±6.17)歲；病程7～20年，平均(14.12±4.57)年；治療組男42例，女40例；年齡62～85歲，平均(72.02±7.37)歲；病程8～21年，平均(14.58±5.12)年。2組患者性別比、年齡、體重等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究方案經本院醫學倫理委員會審核批準，入組患者均知情同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：患者均符合呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中肺心病的診斷標準[5]。應用慢性阻塞性肺病評估測試(COPD Assessment Test,CAT)量表[6]，對患者的臨床癥狀進行評估CAT≥20分。

1.2.2 排除標準：①急性心腦血管疾病、重癥感染、肝腎衰竭不全、免疫系統疾病及其他心臟病；②對本藥物過敏患者。

1.3 治療方法 對照組給予常規對慢性肺源性心臟病病因治療:(1)抗感染，例如注射用哌拉西林舒巴坦鈉(2.5 g/支，山東瑞陽制藥有限公司)，5.0 g靜脈滴注Q12 h，用藥5 d、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(0.3 g/瓶，浙江醫藥股份有限公司新昌藥廠)，0.3 g靜脈滴注1次/d 5d；(2)解痙平喘，例如注射用多索茶堿(0.2 g/支，瑞陽制藥有限公司)，0.4 g靜脈滴注1次/d,用藥5 d；(3)祛痰，例如注射用氨溴索(15 mg/支，揚子江藥業集團有限公司)，90 mg靜脈滴注1次/d,用藥5 d；(4)小劑量利尿，呋塞米(20 mg/支，天津金耀藥業有限公司)，20 mg靜靜滴注1次/d,用藥5 d或氫氯噻嗪(25 mg/片，山西云鵬制藥有限公司)，25 mg 口服 1次/d聯合螺內酯(20 mg/片，上海衡山藥業有限公司)，20 mg口服1次/d,用藥5 d；(5)靜脈應用糖皮質激素，甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg/支，Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊證號H20080284)40 mg 靜脈滴注,1次/d,用藥5 d；(6)持續鼻導管低流量吸氧2～3 L/min；治療組在此基礎上加用芪參益氣滴丸(0.5 g/袋,天士力制藥集團股份有限公司)，口服，0.5 g/次，3次/d，28 d為1個療程。

1.4 指標觀察 治療前后觀察2組患者6 min步行距離(6-MWT)。用彩色多普勒超聲測定左心室射血分數(LVEF)。在治療前，治療28 d后，分別空腹抽取靜脈血5 ml，分離血清，雙抗體夾心ELISA法測定血清中IL-4、IL-6、IL-12、IFN-γ的含量，試劑盒購自博海生物科技工程有限公司，嚴格按照說明書流程，測得結果OD450值，根據標準曲線換算為濃度，即每毫升血清中的含量(ng/L)。用 Cardiac Reader 自動檢測分析儀測定NT-proBNP濃度。

1.5 療效判定 觀察2組患者治療前后的臨床癥狀，研判治療效果。顯效：CAT降低≥10分；有效：CAT降低≥2分；無效：CAT分值無降低或上升。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 治療前后心功能比較 治療前，治療組與對照組患者NT-proBNP、6-MWT、LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者NT-proBNP濃度水平在治療組和對照組均降低。治療組患者治療后6-MWT升高，LVEF升高，對照組患者治療后與治療前相比6-MWT、LVEF也升高，組間比較有統計學意義(P<0.05)；并且治療組較對照組改變更加顯著(P<0.05)。見表1。

2.2 IL-4、IL-6含量變化 治療前，治療組與對照組患者IL-4、IL-6含量比較無統計學意義(P>0.05)。治療組患者治療后與治療前相比IL-4、IL-6含量降低，對照組患者治療后與治療前相比IL-4、IL-6含量也降低，治療組較對照組降低更明顯，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后心功能比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表2 2組治療前后血清中IL-4、IL-6含量比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.3 IFN-γ、IL-12含量變化 治療前，2組患者IFN-γ、IL-12含量比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組患者與治療前相比IFN-γ含量和IL-12含量均升高，對照組患者與治療前相比IFN-γ含量和IL-12含量均升高，治療組較對照組升高顯著，組間比較有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清中IFN-γ、IL-12含量比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.4 NT-proBNP與IFN-γ/IL-4比值的相關性 Pearson相關分析顯示：治療前，慢性肺源性心臟病患者NT-proBNP與血清IFN-γ/IL-4比值呈負相關關系(r=-0.892,P=0.001)。即慢性肺源性心臟病患者心衰越重，NT-proBNP越高，二者比值越小。

3 討論

CPHD多發生于中老年人，發病率較高。多表現為反復的喘憋、間斷咳嗽、咳痰、活動后可有氣促、心悸、乏力和運動耐量的下降，常伴有慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫。患者常因不能長期規律用藥，導致病情反復發作。且有部分患者長期患病，反復住院治療，長期應用藥物，對治療失去信心。此病的初始環節是慢性阻塞性肺部疾病患者肺部慢性炎癥，導致局部炎癥細胞聚集，炎癥細胞釋放多種炎性因子一起參與氣道壁、肺泡壁的結構破壞和重構[7]。形成的機制涉及體液因素、組織因素、神經因素等多方面的相互作用。近年來有關細胞因子和炎性介質在慢性肺源性心臟病急性發作中的作用逐漸引起了臨床重視[8]。

輔助性T細胞(helper T cell，Th)分泌的炎性因子能極大促進慢性肺心病患者氣道局部炎癥的發生發展，其水平變化可能是導致患者病情反復發作的重要參與因素[9]。Thl以分泌 IL-12、 IFN-γ為主，IL-12是Th1細胞免疫應答中的主要因素，可誘導T細胞向Th1細胞方向轉化，可有效地促進Th1類細胞因子如IFN_γ的產生，另一方面又可抑制Th2類因子如IL-4、IL-6的產生，從而抑制Th2型應答反應。IFN_γ主要參與免疫調節，活化細胞的免疫應答，其在血液中表達增加，使Th2細胞因子產生受到抑制，使氣道反應性明顯減低，同時由于細胞介導免疫的建立，氣道的炎癥反應、氣道壁、肺泡壁破壞得到控制。Thl主要介導細胞免疫應答，在抗感染、排斥反應和自身免疫疾病的誘導過程中起重要作用,Th2主要分泌IL-4 、IL-6為主，IL-4可以提高血液中IgE水平，使氣道的反應性增加，炎癥介質增多，從而加速患者病情的發展，IL-6參與炎癥反應和發熱反應，使患者病情加重，病程延長，同時血液中持續的高濃度IL-6產生會破壞細胞因子介導而引起心肌細胞損傷。Th2主要介導體液免疫應答，輔助抗體產生，在過敏反應中起主導作用。二者能互相調節、相互拮抗。維持著正常機體內Thl/Th2細胞因子的動態平衡。若二者失衡，將導致細胞因子網絡的紊亂，影響細胞免疫和體液免疫的功能，導致感染性疾病、過敏性疾病、自身免疫性疾病[10,11]。本研究中芪參益氣滴丸可影響免疫細胞亞群的動態平衡，能明顯上調血清中IFN-γ、IL-12含量，下調IL-4、IL-6含量。因此，對Thl/TH2細胞應答平衡具有一定的調節作用，能明顯增強細胞免疫應答，改善病人的免疫功能。

NT-proBNP由心室心肌細胞分泌的內源性多肽類激素，其分泌有賴于心室容積擴張和壓力負荷的增加，具有舒張血管和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統等作用，心功能的紊亂下降，可導致體內血液中NT-proBNP濃度增加，是客觀評價心力衰竭治療效果和判斷患者預后的重要客觀指標[12]。給予芪參益氣滴丸治療后，明顯降低CPHD患者血漿NT-proBNP水平，提高6-MWT、LVEF，明顯改善心功能，并且應用過程中未見任何毒副作用。

CPHD歸于中醫“胸痹”、“心悸”、“肺脹”等范疇，氣虛血瘀貫穿整個過程。急性發作期以痰熱壅肺、血瘀氣滯、肺失宣降為患。中醫醫學認為“肺傷日久必及于心”。心氣虛不足以推動血液運行，從而導致心血瘀阻而引起紫紺、憋喘、心悸、胸悶、舌暗等。脾主運化，脾失健運，水谷不化，引起痰濕內生，上涌犯肺，表現為咯痰量多。腎主水，腎虛無以制水，水氣凌心，則加劇心悸、氣短、喘憋等。又腎主納氣。肺主呼吸，肺氣應下行歸腎，腎氣又有攝納肺氣的作用，若腎氣虛不能攝納肺氣，則發為虛喘。因此，慢性肺源性心臟病的發生，在于肺、心、脾、腎四臟功能失調[13,14]。 辨證論治，急治其標，緩治其本。中醫治療多以益氣溫陽、通脈、活血化瘀為主[15]。芪參益氣滴丸為益氣活血的代表制劑，主要有黃芪、丹參、三七、降香為有效成分。其中黃芪扶正固本、補氣升陽、祛瘀不傷正，為君藥；丹參及三七活血祛瘀通絡，為臣藥；降香溫通行滯，為佐藥[16]。現代藥理研究，黃芪具有抗氧化、免疫調節的作用；丹參有抗炎、保護血管內皮功能[17]。芪參益氣滴丸通過提高細胞免疫功能，抑制變態反應，抗自由基、抗血小板聚集，改善血液流變學，降低血粘度，改善肺微循環等作用。

本研究在西醫治療CPHD的基礎上，加用治療氣虛血瘀代表中藥制劑芪參益氣滴丸，在患者急性加重期緩解后，停用西醫藥物治療，仍服用芪參益氣滴丸0.5 g，口服，檢測患者體內的細胞炎性因子、心功能、6-MWT、LVEF，都有明顯改善，使患者的生活質量較前得到明顯提高。以前的相關研究中，多以長期規律吸入制劑來治療CPHD，如沙美特羅替卡松粉吸入劑或布地奈德福莫特羅吸入劑，其長期應用能達到降低體內炎性介質的效果，同時可以減少患者住院次數，改善患者生活質量[17,18]。但它們都或多或少含糖皮質激素，可能會導致患者免疫力下降，口腔真菌感染等。上述二種藥物，吸入時操作比較繁瑣，尤其CPHD老年人多發，在應用時，需醫護人員反復示范操作，加重醫護人員工作量。而本研究在患者長期口服中藥制劑芪參益氣滴丸后，患者未有一例中途退出，也未出現重大不良反應，且我國患者接受中醫中藥程度較高，能夠且易于接受長期口服中藥制劑，同時現在中藥材經過提純工藝，制成劑型后，純度較高，易于服用，減輕患者負擔，更容易使患者接受。芪參益氣滴丸較上述兩種吸入劑，價格便宜，服用方便，毒副作用較低，不用醫護人員示范講解，患者長期服用后，也能達到良好的效果。

近年來，隨著國家振興和保護中醫中藥戰略進行，中藥制劑治療CPHD的研究逐漸增多，本研究中芪參益氣滴丸和中藥丹紅注射液同為中藥制劑，在治療CPHD研究中出現頻率較高，其組方中均含有丹參，丹參具擴張毛細血管、改善微血管循環，減低肺動脈血管壓力及抑制血小板向血管內皮聚集作用。同時丹參還有抗炎抗氧化作用[19]。研究中上述兩種中藥制劑在治療CPHD患者時，都達到了良好的治療效果，患者機體內檢測到的炎性指標都有明顯改善，但丹紅注射液為靜脈注射，只能應用于患者急性發作期的治療，不能長期應用，只能起到急治其標的作用，而芪參益氣滴丸為口服制劑，可以長期應用，達到緩治其本的目的。然而目前的研究都是在西藥基礎治療之上，加用中藥治療，遂有對照組比較，有時檢測結果可能不太理想，下一步可以單獨應用中藥制劑之間進行比較。

芪參益氣滴丸對CPHD的治療途徑、作用靶點比較復雜。治療可能是通過多個層面影響機體免疫系統，發揮治療作用。患者病情緩解后，血清細胞因子濃度顯著改善，表明治療是有效的。總之，它能改善CPHD患者的生活質量，具有廣闊的臨床應用前景。