丁苯酞聯(lián)合雙抗血小板治療對急性分水嶺腦梗死近期神經(jīng)功能、日常生活能力的影響

于蘭蘭 劉飛 趙素芹 王忠艷 靳延華

急性分水嶺腦梗死(acute cerebral walershecl infarction,ACWI)為臨床中較為常見的一種腦梗死類型，發(fā)病機制比較復(fù)雜，目前尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為微栓塞及腦組織低灌注在ACWI發(fā)生及發(fā)展中起到了重要作用[1,2]。ACWI患者病變區(qū)域栓子清除率及灌注量均較低，造成腦組織缺血，進而誘發(fā)腦梗死形成，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)范圍及程度不同的神經(jīng)功能缺損，部分患者可能會出現(xiàn)致殘或者致死，嚴(yán)重影響患者身心健康。阿司匹林為治療ACWI的常用藥物[3]，但部分患者療效不滿意，因而尋找更加有效或者聯(lián)合用藥等成為臨床研究的熱點。由于不同抗血小板治療藥物作用機制并不完全不同，因而不同抗血小板治療聯(lián)用在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，其中應(yīng)用較多的為氯吡格雷+阿司匹林[4]。丁苯酞屬于抗腦缺血藥物的一種，能夠有效減少腦細胞死亡，提高腦梗死患者的臨床療效[5]。本研究通過回顧收治的ACWI患者的資料，對丁苯酞聯(lián)合雙抗血小板治療的效果進行對照分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取回顧性研究的方法，收集我院2014年1月至2016年12月收治的ACWI患者92例，入院后經(jīng)MRI、顱腦CT或者CT血管造影檢查確診，均符合《各類腦血管疾病診斷要點》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。92例患者中，年齡53～76歲，平均年齡(65.04±5.98)歲；男54例，女38例；高血壓56例，糖尿病22例，高血脂17例，吸煙史38例，冠心病11例；梗死類型：皮質(zhì)型37例，皮質(zhì)下型44例，混合型11例；平均發(fā)病至就診時間(21.37±0.94)h。92例ACWI患者按照不同治療方案分為3組：A組27例、B組31例和C組34例。3組患者年齡、性別比、梗死類型分布、發(fā)病至就診時間、收縮壓、舒張壓以及高血壓、糖尿病比例等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②發(fā)病至入院時間均在48 h以內(nèi)者；③均為初發(fā)者；④無智力、精神或語言障礙者；⑤病例資料均齊全者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦CT等檢查可見蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、顱內(nèi)血腫、硬膜外血腫以及出血性卒中等顱內(nèi)出血性疾病者；②對本研究用藥過敏者；③伴有出血性傾向疾病者；④嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；⑤凝血功能異常者；⑥均完成治療者。

1.3 方法 3組患者入院后均完善相關(guān)檢查，控制血糖、血脂及血壓水平，并給予防治腦組織感染、營養(yǎng)神經(jīng)細胞以及改善腦組織微循環(huán)、保持動脈粥樣斑塊穩(wěn)定、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，A組給予阿司匹林片(太原市衛(wèi)星制藥有限公司)口服，50 mg/次，2次/d。B組給予阿司匹林+氯吡格雷治療，阿司匹林用法及用量同A組，氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司)口服，75 mg/次，1次/d。C組給予丁苯酞聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林，氯吡格雷+阿司匹林用法及用量同B組，丁苯酞氯化鈉溶液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司)25 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，2次/d，0.2 g/次。

1.4 觀察指標(biāo) (1)于治療前及治療7、14 d通過美國國立研究院卒中量表評分(NIHSS)對3組患者神經(jīng)功能缺損程度進行評價[7]，總分為0～42分，得分越高表示患者神經(jīng)功能受損程度越嚴(yán)重。(2)通過據(jù)Barthel指數(shù)評分對患者日常生活活動能力進行評價，總分為0～100分，得分越高表示患者日常生活活動能力恢復(fù)越好[8]。(3)采用改良Rankin量表(mRS)評分對患者神經(jīng)功能進行評價[9]，分為6級評分法(0～5分)，其中0～2分為神經(jīng)功能恢復(fù)良好，3～5分為神經(jīng)功能恢復(fù)較差。(4)記錄2組患者用藥期間牙齦出血、腦出血、消化道出血等出血事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后NIHSS評分比較 3組患者治療7、14 d后NIHSS評分均明顯低于治療前(P<0.05)；治療7、14 d后，B組、C組NIHSS評分均明顯低于A組，C組NIHSS評分均明顯低于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后NIHSS評分比較 分,

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

2.2 3組患者治療前后Barthel指數(shù)評分比較 3組患者治療7、14 d后Barthel指數(shù)評分均明顯高于治療前(P<0.05)；治療7、14 d后，B組、C組Barthel指數(shù)評分均明顯高于A組，C組Barthel指數(shù)評分均明顯高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后Barthel指數(shù)評分比較 分,

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

2.3 3組患者出血事件發(fā)生率比較 治療期間，2組患者均無腦出血、牙齦出血發(fā)生；其中A組、B組和C組血事件發(fā)生率分別為7.41%、12.90%和8.82%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者出血事件發(fā)生率比較 例

2.4 3組患者預(yù)后比較 治療后3個月，A組、B組和C組預(yù)后良好率分別為51.85%、67.74%和88.24%，C組預(yù)后良好率明顯高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組和B組預(yù)后良好率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者預(yù)后比較 例(%)

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

3 討論

微栓塞及腦組織低灌注是導(dǎo)致ACWI的重要因素，清除微栓塞、提高腦組織灌注水平是臨床治療ACWI的關(guān)鍵[9]。在ACWI的臨床治療上，通常以抗血小板聚集為重要治療方案。阿司匹林為抗血小板藥物，可有效抑制血小板聚集[10]。小劑量阿司匹林對血管內(nèi)皮細胞內(nèi)COX的活性抑制作用不明顯，大劑量才可顯示其對COX的抑制作用，從而抑制前列腺素12合成，發(fā)揮雙重抗凝作用，從而達到清除微栓塞、提高腦組織灌注水平的目的[11]。研究證明，盡管阿司匹林可有效抑制血栓形成，但因ACWI發(fā)生因素較為復(fù)雜，且血小板糖蛋白具有多態(tài)性，常易導(dǎo)致阿司匹林抵抗或阿司匹林作用不顯著等現(xiàn)象[12]。

在缺血性卒中的防治中，目前多以抗血小板聚集為重要治療方案，由于阿司匹林單用抗血小板治療復(fù)發(fā)率較高，因而近年來臨床工作者不斷進行隨機對照研究，以證實雙聯(lián)抗血小板聚集的療效，其中主要是以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的用藥方案為主，相關(guān)研究包括二級預(yù)防研究、高危人群研究以及小卒中二級預(yù)防研究等。多研究指出，雙聯(lián)抗血小板聚集治療雖然可以降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但是出血性發(fā)生率亦明顯提高，因而不推薦雙聯(lián)抗血小板聚集治療作為缺血性卒中一級及二級預(yù)防[13-15]。Wang等[16]指出雙聯(lián)可顯著降低卒中復(fù)發(fā)率，卻未增加出血性事件等的發(fā)生風(fēng)險。因此，雙聯(lián)抗血小板聚集治療并不是缺血性卒中患者的完全禁忌應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把握患者入選指征，如出血風(fēng)險低、復(fù)發(fā)風(fēng)險高等類型患者。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過14 d治療之后其NIHSS、Barthel指數(shù)評分均明顯優(yōu)于治療前，表明單用阿司匹林治療進行抗血小板治療對ACWI具有一定療效。而B組患者則給予了氯吡格雷+阿司匹林的雙抗血小板治療，結(jié)果顯示，經(jīng)過14 d治療之后患者的NIHSS、Barthel指數(shù)評分不僅均明顯優(yōu)于治療前，且明顯優(yōu)于A組，表明相較于單抗血小板治療，雙抗血小板治療進一步改善了ACWI患者的神經(jīng)功能缺損及日常生活能力，這與張曉紅等[17]研究相近。氯吡格雷為高效ADP受體阻滯劑，可選擇性抑制ADP與其受體相結(jié)合，以達到抑制血小板聚集，避免血栓形成，改善腦灌注水平的目的。氯吡格雷具有以下幾個方面的作用機制[18，19]：(1)能夠改變動脈粥樣硬化斑塊組成成分，進而增強了斑塊穩(wěn)定性；(2)能夠縮小斑塊面積，且可以降低機體中血清CRP水平；(3)能夠改善機體血液流變學(xué)，降低血小板膜糖蛋白水平，抑制血小板聚集，進而改善機體腦組織缺氧缺血；(4)能夠減少機體ADP的合成及釋放，進而降低血小板活化程度，從而減輕了血小板聚集；(5)還可以選擇性地與ADP受體結(jié)合，抑制血小板的大量聚集。因此，加用氯吡格雷之后能夠提高ACWI患者的治療效果。

丁苯酞為人工合成的一種消旋體，其主要成分為消旋-3-正丁基苯酞，近年來在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，取得了滿意療效。鄭崢等[20]研究指出，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞明顯改善了進展性腦卒中患者的近期神經(jīng)功能、日常生活能力。文獻報道，丁苯酞可以通過降低炎性因子水平、抗血小板聚集、抗氧化以及改善微循環(huán)等多種功能機制，增強抗氧化酶的活性，清除氧自由基，從而起到增加腦梗死患者腦血流量，減輕腦組織損傷的作用[21]。丁苯酞可保護線粒體，避免其結(jié)構(gòu)功能損傷，提高線粒體ATP酶及抗氧化酶活性活性，改善神經(jīng)元功能，抑制其凋亡。還能增加微血管數(shù)量，促進局部血流，改善缺血半暗帶區(qū)域內(nèi)的腦組織功能。丁苯酞為脂溶性藥物，吸收后可順利經(jīng)血腦屏障進入腦組織，直接作用于梗阻部位，故其起效迅速，效果較好。丁苯酞可經(jīng)多路徑、多環(huán)節(jié)抑制腦缺血導(dǎo)致的病理反應(yīng)，避免局部腦組織損傷，以改善神經(jīng)功能，促進患者轉(zhuǎn)歸[22]。本研究結(jié)果顯示，丁苯酞聯(lián)合雙抗血小板治療進一步提高了ACWI患者近期神經(jīng)功能和日常生活能力，且改善了患者近期預(yù)后。由于丁苯酞與阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板治療藥物作用機制并不一致，在聯(lián)合抗血小板治療藥物時能夠充分發(fā)揮協(xié)同治療的作用，增強對血栓形成以及血小板大量聚集的抑制效果。因此，丁苯酞可通過多環(huán)節(jié)及多途徑阻止腦缺血缺氧所導(dǎo)致的病理進程，促進神經(jīng)功改善。同時，3組患者出血事件發(fā)生率并無統(tǒng)計學(xué)差異，表明在嚴(yán)格把握ACWI患者入選指征的前提下，并未增加出血風(fēng)險。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合雙抗血小板治療ACWI的效果顯著，明顯改善了患者近期神經(jīng)功能、日常生活能力及預(yù)后，且未增加出血性事件發(fā)生。