進展期直腸癌新輔助放化療研究進展

高倩閩 陳昕濤 姚厚山 胡志前

根據2014 年中國惡性腫瘤發病和死亡分析統計，我國結直腸癌發病率（27.08%）位于第三，死亡率（13.13%）位于第五［1］。直腸癌發病率約占結直腸癌總發病率的1/2，且以中低位直腸癌為主，中晚期直腸癌居多［2］。由于直腸癌早期癥狀不明顯，多數患者初診時即為中晚期直腸癌。一項基于SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫的研究表明，進展期直腸癌（T3/T4N0 及TxN ＋）患者占TN 可評估直腸癌的72.2%［3］。在我國，由于篩查與診斷的普及率與準確率尚與國外先進水平存在一定差距，所以進展期比率更高。

直腸癌手術的技術難點在于：中低位直腸癌處在狹窄的骨盆中，必須完全切除多余的脂肪和直腸系膜。此外，還需充分保留排便、泌尿和性功能，以保證患者的生活質量［4］。由于直腸解剖結構及淋巴回流的特性，直腸癌患者術后局部復發率（local recurrence rate，LRR）通常高于結腸癌，預后差［5］。目前，直腸癌的治療模式已由過去單一的手術切除發展成為多學科綜合治療模式，其中新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）已成為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的多學科治療方法之一［6］。

一、nCRT 作為直腸癌標準治療的證據

在許多國家，已針對Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的治療進行了標準化［7］。該方法包括以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）為基礎的nCRT，根治性直腸全系膜切除術（total mesorectal excision，TME）和輔助化療（adjuvant chemotherapy，aCT）。新輔助化療多與放療聯合使用，新輔助化療可與放療形成協同效應進一步改善直腸癌患者的預后。

20 世紀90 年代，歐洲國家普遍認為術前放療是Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的標準治療方法。而后，歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）啟動了一項四臂隨機試驗（EORTC 22921），法國針對沒有遠處轉移的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者啟動FFCD 9203 試驗，比較了術前同步放化療和單純術前放療對于直腸癌的療效、總體生存率（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）。多篇系統回顧［8-11］的結論是，術前同步放化療較術前單純放療能夠獲得更高的局部控制率、病理完全緩解（pathologic complete remission rate，pCR）率和R0-R1 切除術的可行性，但對于OS 和PFS 并無影響。

也有試驗比較了術前放化療和術后放化療的療效。德國的一項隨機對照試驗（CAO/ARO/AIO-94）納入了799 位臨床分期為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者，將其分為術前同步放化療組和術后同步放化療組。研究結果顯示術前組和術后組的10年OS（59.6%vs.59.9%，P=0.85），10年累積LRR（7.1%vs.10.1%，P＜0.05），遠處轉移的10 年累積發病率（29.8%vs.29.6%，P=0.9），無病生存率（disease-free survival，DFS）沒有檢測到顯著差異，但術前放化療組LRR 較術后放化療組低（6%vs.13%，P=0.006），提高了保肛率（19%vs.39%，P=0.004），降低了治療相關毒副反應（27%vs.49%，P=0.001）。該臨床試驗為直腸癌采用新輔助放化療提供了有力的證據［12］。

二、新輔助化放療的適應證

中國結直腸癌診療規范指南（2015 版），推薦臨床診斷為Ⅱ/Ⅲ期（cT3-4b 和/或N1-2M0）直腸癌行術前放療或術前同步放化療；對于不可手術切除的晚期直腸癌，建議行新輔助同步放化療，再予以評估腫瘤情況，爭取根治性手術［13］。

2013 年ESMO 指南推薦對直腸癌應根據復發風險進行分層治療，分層指標包括腫瘤浸潤深度（T 分期）、淋巴結轉移數目（N 分期）、距肛緣距離、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和腸壁外脈管（extramural vascular invasion，EMVI）侵犯情況等。

使用磁共振成像（MRI）進行術前局部成像對于分期是必不可少的。有研究表明，DTI-MRI 可以幫助更準確地確定直腸癌的腫瘤范圍［14］。例如，根據固有肌層以外的直腸系膜浸潤深度，cT3 直腸癌可進一步分為亞組（T3a ＜1 mm；T3b 1～5 mm；T3c 5～15 mm 和T3d ＞15 mm）。MRI 還可以精確評估MRF 的狀態，例如從腫瘤到MRF 的距離（周緣：CRM）和腸壁外血管侵犯（EMVI）等等。而在無轉移的直腸癌風險類別的綜合評估中，除T 和N 分期、EMVI，MRF 受累外，還考慮患者特征和患者偏好。

依靠MRI 最終可以將患者分為極低危組、低危組、中危組和高危組。中危組直腸癌患者，即“cT3a/b 在極低位直腸，未侵犯肛提肌，未侵犯MRF；cT3a/b 在中或高位直腸；cN1-2（非結外侵犯），無EVMI”，能從術前同步化放療中獲益［15］，對其進行短期新輔助放療或nCRT 有助于維持外科手術中的TME 平面。

另外，磁共振腫瘤消退分級（MRI tumor regression grading，mrTRG）被廣泛應用于直腸癌術前臨床診斷和治療反應檢測。腫瘤消退在MRI 上表現為纖維間質信號填充［mrTRG4～5，纖維化程度低，腫瘤消退少；mrTRG1～3，纖維化程度高，退縮明顯；mrTRG4～5 組與mrTRG1～3 組生存差異有統計學意義，DFS分別為31%和64%（P=0.007），5 年OS 分別為27%和72% （P=0.001）］［16］。但有Meta分析表明mrTRG 和病理腫瘤消退分級（pTRG）相關度低，只能術前與常規病理因素相結合以改善預后［17］。

三、從新輔助放化療結束到手術的最佳間隔

目前，從新輔助放療結束到手術的間隔時間大多參考Lyon R 90-01 試驗［18］。該隨機試驗證明，新輔助放療可以使pCR 或接近pCR 的比例提高［短間隔（2 周）10.3%vs.長間隔（6～8 周）26%（P=0.0054）］。2018 年，一篇綜述分析了13 項涉及19 652 名患者的研究，以闡明nCRT與手術之間的間隔如何影響pCR 率［19］。分析發現，與間隔≤8 周相比，在nCRT 結束后≥8 周進行手術對于直腸癌患者是安全有效的，并且能顯著提高pCR 率而不增加手術時間或術后并發癥。所以到目前為止，最佳間隔被認為是6～8 周。

2013 年荷蘭的一項回顧性分析，提出nCRT 后10～11 周是降低pCR 率的最佳時期，這是至今最長的手術間隔［20］。2016 年，一項隨機對照III 期試驗（GRECCAR-6）比較了nCRT 結束與手術之間的間隔（7 周vs.11 周）對pCR 率的影響。結果兩組的pCR 率沒有差異（15.0%vs.17.4%，5.7%vs.17.2%；P=0.5983），而11 周組的所有術后并發癥均顯著高于7 周組（7 周組32%vs.11 周組44.5%；P=0.04）。其中包括腹部會陰切除術（APR）后的手術并發癥和會陰傷口的延遲愈合［21］。這項研究提出了新的證據，即nCRT和手術之間較長的間隔不會提高pCR 率，且可能會增加術后并發癥的發生率。

四、新輔助治療模式

（一）誘導化療的應用

誘導化療是指在同步放化療之前進行化療。現有的臨床試驗已驗證了誘導化療在直腸癌新輔助治療中的作用［22-24］。在西班牙的GCR-3 臨床試驗中，將108 位直腸癌患者隨機分為試驗組（四周期CAPOX 誘導化療＋CAPOX 同步放化療＋TME）和常規組（CAPOX 同步放化療＋TME ＋四周期CAPOX 輔助化療），結果顯示試驗組的pCR 率較常規組差異并無統計學意義（13%vs.14%，P=0.94），兩組間的R0 切除率也沒有差異（87%vs.86%，P=0.40），但是試驗組化療的Ⅲ～Ⅳ不良反應事件發生率明顯少于常規組（54%vs.19%，P=0.0004）［24］。MSKCC 回顧性分析了61 位接受FOLFOX 方案誘導化療的局部進展期直腸癌患者，結果顯示獲得cCR 或者pCR 率為36%（22/61），47%（23/61）的患者有較好的癌細胞反應率［23］。以上研究表明，誘導化療能減少患者化療毒性反應，提高化療耐受性的同時獲得較好的腫瘤反應，而且誘導化療并不影響同步放化療和手術的實施。目前，誘導化療已成為NCCN指南推薦的治療選擇。但對于誘導化療的方案及療程尚需更多的大樣本Ⅲ期臨床試驗進行研究。

（二）鞏固化療的應用

鞏固化療是指在同步放化療和手術之間的間隔進行化療。通常情況下，同步放化療治療后需要休息6～8 周才能接受手術。在這段時間內如果缺乏治療可能存在腫瘤進展的風險。那么，在此期間進行化療減少腫瘤進展的風險及進一步根除放療后殘余腫瘤細胞，能否達到更好的腫瘤客觀緩解率? MSKCC 的一項多中心臨床試驗，將局部進展期直腸癌接受同步放化療后手術和同步放化療后分別給予FOLFOX6 方案2 次、4 次、6 次化療再行手術的患者進行比較，結果表明鞏固化療能夠增加腫瘤病理緩解率，但是毒性反應隨著鞏固化療療程的增加而增加［25］。復旦大學附屬腫瘤醫院進行的一項Ⅱ期臨床試驗，在新輔助放化療后行一周期XELOX 化療，結果顯示pCR 率為23.7%［26］。以上研究表明，鞏固化療能夠提高腫瘤客觀緩解率，但目前研究多為Ⅱ期臨床試驗且樣本量較小，缺少高級別的循征醫學證據支持。

（三）誘導化療＋同步放化療＋鞏固化療的應用

“類三明治”新輔助治療方案（誘導化療＋同步放化療＋鞏固化療）將同步放化療對腫瘤退縮的效果和誘導化療及鞏固化療能夠增強放化療敏感性、控制全身微轉移灶等優點結合以達到進一步提高腫瘤客觀緩解率、減少腫瘤復發率的目的［6］。中山大學附屬腫瘤醫院進行的一項Ⅱ期臨床試驗，采用XELOX ＋XELOX/RT ＋XELOX 新輔助方案治療局部進展期直腸癌。共有49 例患者入組，1 例患者因毒性反應未能完成鞏固化療，其余患者均完成計劃好的治療方案；4 位患者因cCR（臨床病理緩解）放棄手術治療，該研究的pCR 率為42.2% （19/45），11.1%（5/45）的患者出現術后并發癥［27］。另外一項單臂Ⅱ期臨床試驗評估FOLFOX/Bev ＋Bev/5-FU/RT ＋FOLFOX 新輔助方案治療直腸癌的療效［28］，pCR 率為36%（9/25），3 年為95%，3 年DFS 為72.5%。本中心近年來啟動了一項臨床試驗，評估局部進展期直腸癌接受XELOX ＋Cap/RT ＋XELOX 新輔助方案的安全性及療效，結果顯示pCR 率為28.9%（11/38），所有患者均按計劃完成新輔助治療，3 級不良反應事件發生率為18.4%（7/38）。詳見表1。以上研究顯示誘導化療＋同步放化療＋鞏固化療的新輔助治療方案具有較好的應用前景，但仍需更多的大樣本RCT 研究來進行驗證。

五、nCRT 方案的改進

目前，nCRT 方案是以氟尿嘧啶類藥物為基礎的方案。5-FU 為胸苷酸合成酶抑制藥，需靜脈用藥。卡培他濱作為一種口服的氟尿嘧啶衍生物，能夠模擬5-FU 持續灌注給藥。兩者都可作為新輔助放療同步化療的藥物選擇。在過去十年中，針對轉移性CRC（mCRC）的某些患者特征，已經研發了近十二種靶向治療和免疫治療的藥物。檢查點抑制劑如派姆單抗（pembrolizumab）已被證明可有效延長錯配修復（MMR）缺陷和高微衛星不穩定性（MSI-H）mCRC 患者的存活率。抗血管生成的貝伐單抗［抗血管內皮生長因子（抗VEGF）］與一線和二線治療中的化學療法組合可增加mCRC 存活率。西妥昔單抗聯合化療延長了KRAS 和所有RAS 野生型mCRC 患者的生存期。此外，正在研究的免疫療法，RTK，單克隆抗體和細胞毒性藥物的組合同時靶向攻擊腫瘤標志物以減少復發。盡管需要更大的臨床試驗來獲得FDA 的批準，人類表皮生長因子受體2（HER2）治療給HER2 陽性mCRC 患者帶來了希望［29］。

近年來，多項前瞻性臨床隨機對照試驗評估5-FU 同步放化療的基礎上聯合使用奧沙利鉑（oxaliplatin，OX）新輔助治療方案的療效及預后，詳見表2。

西妥昔單抗的地位日益上升，目前，NCCN 指南推薦西妥昔單抗聯合標準方案化療或單藥維持在KRAS 野生型的晚期或轉移性結直腸癌患者中作為一線方案使用。

表1 “類三明治”新輔助治療模式臨床研究匯總

表2 新輔助治療中添加奧沙利鉑的臨床試驗

六、nCRT 的局限性

對于T3N0 期（ⅡA 期）直腸癌患者是否應該行新輔助治療存在較大的爭議。T3 期是指腫瘤穿透固有肌層到達漿膜下層，或侵犯無腹膜覆蓋的結直腸旁組織；但該期腫瘤侵犯的距離差異很大。既往研究發現T3 期直腸癌的浸潤深度與預后存在密切關系［50-51］。

目前的影像學技術尚不能對直腸癌患者進行精確評估［17］，導致部分患者分期不準確，進行了過度治療或者未得到及時治療。此外，目前文獻報道的新輔助治療局部進展期直腸癌的pCR 率大都在5%～25%，也就是說有一大部分進展期直腸癌患者不能從新輔助治療中獲益。

目前沒有一項直腸癌治療的隨機試驗，即使是在進行了超過10 年隨訪的CAO/ARO/AIO-94 試驗和荷蘭TME 試驗中，使用短程新輔助放療的治療方案或新輔助放療聯合5-FU 的直腸癌治療方案也沒有顯示出對遠期療效和OS 的積極作用［52-53］。

表3 直腸癌新輔助治療中在奧沙利鉑的基礎上添加西妥昔單抗的臨床試驗

表4 直腸癌新輔助治療中在奧沙利鉑的基礎上添加貝伐單抗的臨床試驗

表5 直腸癌新輔助治療中在奧沙利鉑的基礎上添加伊立替康的臨床試驗

七、總結與展望

nCRT 是目前治療局部進展期直腸癌的重要手段，它能夠使局部進展期直腸癌降級降期，縮小原發病灶，增加手術機會，提高腫瘤根治率，降低局部復發風險及增加保肛率。但直腸癌在個體化治療方面仍存在瓶頸：第一，如何防止分期失誤導致錯選治療方案；第二，如何及早了解患者對化放療的敏感度，以采取措施防止腫瘤進展；第三，如何提高患者對放化療的耐受度，減少毒性反應；第四，如何預計nCRT 后的腫瘤情況。

盡管通過改進手術和放化療技術顯著降低了LRR，遠端轉移仍然是局部晚期直腸癌患者死亡的最重要原因。Yamashita 等［54］在綜述中表示，基于基因組學（KRAS 和TP53 的突變、microRNAs、循環腫瘤DNA）、代謝組學（血清癌胚抗原水平）、全身炎癥反應（高度改良的格拉斯哥預后評分），建立精準醫學的預測模型可能是解決方案。希望未來有更多的研究投入到直腸癌新輔助放化療的研究中，來解決以上問題，給直腸癌患者帶來福音。