Ⅳ期結(jié)直腸癌不同手術(shù)策略對患者預(yù)后的影響

董德嘉 吳偉 豆發(fā)福

結(jié)直腸癌患者的生存與腫瘤分期密切相關(guān)，早期患者5 年生存率高達(dá)90%左右，伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5 年生存率可以超過70%，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5 年生存率僅有14%，因此伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者生存的主要問題［1］。目前，結(jié)直腸癌治療主要是以外科手術(shù)、放化療、靶向治療為基礎(chǔ)的綜合性治療。許多研究證明外科手術(shù)治療有助于延長結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者的生存期，甚至可以提高總生存時間［2］。但對于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者在選擇手術(shù)策略時一直存有爭議，并且化學(xué)藥物的聯(lián)合治療對不同手術(shù)選擇的影響也是爭議的焦點(diǎn)。

資料與方法

一、數(shù)據(jù)來源

通過美國國家癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（National Cancer Institute′s Surveillance，Epidemiology，and End Results dataset，SEER）提供的SEER*Stat 軟件（8.3.5 版本）中獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

將2010～2015 年明確診斷為Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者信息進(jìn)行篩選，明確患者原發(fā)腫瘤部位、繼發(fā)轉(zhuǎn)移部位、手術(shù)策略、淋巴結(jié)檢出數(shù)目等并排除種族、分化程度、組織學(xué)類型等不明確的信息，最終獲得數(shù)據(jù)13 077 例。

二、統(tǒng)計學(xué)分析

利用卡方檢驗統(tǒng)計人口統(tǒng)計學(xué)特征，應(yīng)用多因素COX 回歸模型計算風(fēng)險比值（HRs）和95%置信區(qū)間（CIs），并進(jìn)一步分析相關(guān)危險因素。通過Kaplan-Meier 統(tǒng)計學(xué)方法計算中位生存時間（median survival time，MST）。

應(yīng)用SPSS 25.0 和GraphPad Prism 6.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，雙側(cè)P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、人口統(tǒng)計學(xué)特征

本研究共納入13 077 例Ⅳ期結(jié)直腸癌患者信息，人口統(tǒng)計學(xué)特征見表1。其中骨轉(zhuǎn)移538 例、腦轉(zhuǎn)移154 例、肝轉(zhuǎn)移11 787 例、肺轉(zhuǎn)移3 014 例（見圖1A），部分患者為多器官轉(zhuǎn)移；手術(shù)策略分為原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均未手術(shù)2 084 例（15.9%）、原發(fā)部位手術(shù)8 633 例（66.0%）、轉(zhuǎn)移部位手術(shù)70 例（0.5%）、原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均行手術(shù)2 290 例（17.5%）（見圖1B）。

二、應(yīng)用COX 風(fēng)險比例模型進(jìn)行多因素分析

基于總生存率的多因素分析結(jié)果見表2；黑種人、男性、超過60 歲、未婚、右半結(jié)腸癌、分化程度差、N 分期更晚、無（未知）化療等因素預(yù)示更差的生存情況，而與原發(fā)轉(zhuǎn)移均未手術(shù)患者相比，原發(fā)部位手術(shù)、轉(zhuǎn)移部位手術(shù)和均行手術(shù)治療三組患者風(fēng)險比降低，分別為0.640（95%CI，0.605～0.677）、0.592（95%CI，0.424～0.828）、0.371（95%CI，0.343～0.401），其中原發(fā)轉(zhuǎn)移均行手術(shù)治療的患者風(fēng)險比最低。

表1 人口統(tǒng)計學(xué)特征［例（%）］

圖1 患者數(shù)目。1A：不同手術(shù)方式的患者數(shù)目；1B：不同轉(zhuǎn)移部位的患者數(shù)目

三、生存分析結(jié)果

基于手術(shù)治療策略的不同，進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析（見圖2）。從圖中可以看出，原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均行手術(shù)治療組的患者預(yù)后最好（MST=31 個月），其次是轉(zhuǎn)移部位手術(shù)組（MST=20 個月）和原發(fā)部位手術(shù)組（MST=18 個月，P=0.627），預(yù)后最差的是原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均未手術(shù)組患者（MST=11 個月），中位生存時間表見表3。

四、基于化療因素的亞組分析

通過Kaplan-Meier 生存分析，進(jìn)一步探究不同化療策略下手術(shù)方式對患者生存獲益產(chǎn)生的影響，生存分析見圖3，中位生存時間表見表4、5。在無（未知）化療組中，原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均行手術(shù)組患者（MST=6 個月）預(yù)后好于原發(fā)部位手術(shù)組（MST=5 個月，P＜0.001），而轉(zhuǎn)移部位手術(shù)組患者（MST=4 個月）預(yù)后與原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均未手術(shù)組（MST=2 個月，P=0.236）相似；在化療組中，原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均行手術(shù)組患者（MST=36 個月）預(yù)后好于原發(fā)部位手術(shù)組（MST=25個月，P＜0.001），而轉(zhuǎn)移部位手術(shù)組患者（MST=22 個月）預(yù)后好于原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均未手術(shù)組（MST=16 個月，P=0.015），并且，化療組患者（MST=25 個月）預(yù)后優(yōu)于無（未知）化療組（MST=4 個月，P＜0.001）。

表2 多因素分析

續(xù)表

圖2 四組不同手術(shù)策略患者的Kaplan-Meier 曲線

表3 不同手術(shù)組患者中位生存時間

討 論

本研究顯示原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均行手術(shù)治療組的患者預(yù)后最好（MST=31 個月），其次是轉(zhuǎn)移部位手術(shù)組（MST=20 個月）和原發(fā)部位手術(shù)組（MST=18 個月，P=0.627），兩者無明顯差別，而預(yù)后最差的是原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均未手術(shù)組患者（MST=11 個月）。而納入化療因素后發(fā)現(xiàn)，接受化療的患者中，原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均行手術(shù)組患者（MST=36 個月）預(yù)后好于原發(fā)部位手術(shù)組（MST=25 個月，P＜0.001），而轉(zhuǎn)移部位手術(shù)組患者（MST=22個月）預(yù)后好于原發(fā)轉(zhuǎn)移部位均未手術(shù)組（MST=16 個月，P=0.015），并且，化療組患者（MST=25 個月）預(yù)后優(yōu)于無（未知）化療組（MST=4 個月，P＜0.001）。

圖3 不同化療策略的Kaplan-Meier 曲線。3A：無（未知）化療的手術(shù)患者Kaplan-Meier 曲線；3B：接受化療的手術(shù)患者Kaplan-Meier 曲線

表4 無（未知）化療組不同手術(shù)患者中位生存時間

表5 化療組不同手術(shù)患者中位生存時間

以往許多指南不建議Ⅳ期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行原發(fā)腫瘤的切除，但隨著手術(shù)和化療的發(fā)展，現(xiàn)有研究表明原發(fā)腫瘤的切除有助于患者的生存獲益情況［3］，并且Clancy 等［4］發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位的手術(shù)可以獲得更長的總生存時間，這可能與原發(fā)腫瘤的切除導(dǎo)致腫瘤學(xué)上獲益有關(guān)。另外，2014 年Tsang 等［2］公布的研究納入了11 716 例接受化療的Ⅳ期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者，該研究表明原發(fā)腫瘤接受手術(shù)的患者可以獲得更高的中位總生存時間和腫瘤相關(guān)生存時間（手術(shù)組vs.非手術(shù)組，21vs.10 個月和22vs.12 個月）。一項生存期超過5 年的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其中只有9%的患者僅接受化療，而36%的患者接受外科手術(shù)與化學(xué)治療的聯(lián)合方案［5-6］，表明積極的外科治療策略可以為腫瘤可切除的患者帶來生存獲益［7-8］，再次印證了原發(fā)腫瘤的切除可以使患者獲得更長的生存時間。

相關(guān)研究表明肝臟轉(zhuǎn)移灶手術(shù)聯(lián)合化療可以將患者的5 年生存率提高到50%左右［9］，接受肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的患者5 年生存率為24%～56%［10］，并且肝臟和肺臟的轉(zhuǎn)移手術(shù)相比于其他部位，更易獲得疾病的治愈［11］，因此，對于可實現(xiàn)R0 切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，均應(yīng)接受轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)治療［11］。而初期不可切除的患者，包括原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移腫瘤，在接受轉(zhuǎn)化治療后有可能轉(zhuǎn)化為可切除患者，具有更長的生存時間［12-14］，表明原發(fā)轉(zhuǎn)移部位手術(shù)的患者生存好于單純原發(fā)部位手術(shù)的患者。

化學(xué)藥物對晚期結(jié)直腸癌患者生存獲益的影響一直存有爭議，相當(dāng)一部分研究認(rèn)為伴有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者僅接受手術(shù)治療就可以獲得較好的生存時間，而化療的加入不僅未增加獲益，反而會提高相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率［9,15-17］。但是隨著以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)，晚期轉(zhuǎn)移性患者的生存時間及生活質(zhì)量都得到了提升［18］，而單純應(yīng)用化學(xué)藥物治療的患者中位生存時間甚至可以高達(dá)30 個月［19］，甚至部分化療藥物反應(yīng)率高達(dá)70%～80%，使得最初無法切除腫瘤的患者有機(jī)會進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)［14］。本研究也驗證了化療為晚期患者帶來的生存獲益。

盡管本研究數(shù)據(jù)均來自美國SEER 數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)真實可靠，但依然存在諸多不足，首先，雖然SEER 數(shù)據(jù)庫囊括的信息較為全面，但缺乏更加詳盡的化療方案，不能進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析，并且不能獲得轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)是否為同時性切除的相關(guān)信息，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；其次，在轉(zhuǎn)移部位方面，SEER 數(shù)據(jù)庫僅包含肝臟、肺臟、腦和骨四個部位，缺乏其他器官及腹膜轉(zhuǎn)移的信息，同時缺乏轉(zhuǎn)移腫瘤的具體信息，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚；最后，本研究數(shù)據(jù)缺乏研究結(jié)果的外部驗證，依然需要更加全面的研究進(jìn)一步佐證。

綜上所述，Ⅳ期結(jié)直腸癌手術(shù)治療患者與未進(jìn)行手術(shù)患者相比，具有更好的生存獲益情況。化療因素也會影響患者的預(yù)后情況，在無（未知）化療的患者中，應(yīng)避免單一轉(zhuǎn)移部位手術(shù)；而經(jīng)歷化療的患者中，轉(zhuǎn)移性腫瘤的切除可以獲得更好的獲益情況。同時進(jìn)一步證明了化療對Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的療效。