中國結直腸癌卵巢轉移診療專家共識（2020 版）

中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會

結直腸癌是全世界范圍內最常見的腫瘤之一，根據中國國家癌癥中心于2016年發表的統計數據，我國結直腸癌每年新發病例數約37.6 萬，死亡病例數約19.1 萬，均位居所有惡性腫瘤的第五位，且發病率及死亡率均逐年升高［1］。卵巢轉移（ovarian metastases）是女性結直腸癌患者中相對少見的轉移器官，其臨床治療選擇仍存在爭議，隨著循證醫學證據的不斷更新，既往的診療流程和理念已無法適應當前臨床實踐的進展。多學科共同參與和制訂臨床診療方案是必不可少的。

目前在國內外多個結直腸癌診療指南中，并無針對卵巢轉移的標準診療流程的明確規定，且目前國內外均無相關專家共識。在此背景下，我們針對結直腸癌卵巢轉移的多學科診療的目標、診療方式、隨訪監測等方面的問題和爭議，組織多學科專家發布本共識，旨在更好地指導臨床醫師進行多學科診療的臨床實踐。

一、方法學

1.專家小組的構成：專家組成員來自中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會各專業學組以及其他相關專業的特邀專家，覆蓋全國絕大多數省市自治區，專業方向包括婦科腫瘤科、腫瘤內科、結直腸外科、放療科、影像科及病理科等。

2.聲明：組織專家撰寫共識初稿，隨后進行的共識研討會上，參會專家對初稿中的問題和相關循證醫學證據進行充分的討論，再針對共識中的診療過程設定了51 個問題，發給所有專家代表進行投票，收集他們對每個問題的投票結果。

3.共識一致性級別：（1）投票100%一致：所有專家完全達成共識，一致推薦；（2）投票75%～99%一致：絕大多數專家達成共識，推薦；（3）投票50%～74%一致：多數專家達成共識，少數專家存在分歧但推薦；（4）投票＜50%一致：不推薦。

二、分類及特點

基于制訂治療決策的便利，可將卵巢轉移分為同時性卵巢轉移（synchronous ovarian metastases）與異時性卵巢轉移（metachronous ovarian metastases）。同時性卵巢轉移，即在結直腸癌確診前、確診時或術中發現的卵巢轉移；異時性卵巢轉移，即在結直腸癌根治術后或其他初始治療后發生的卵巢轉移，常常發生在結直腸癌初次診斷后的2 年內。按照是否伴隨其他部位的轉移，分為單純性卵巢轉移和非單純性卵巢轉移。根據不同中心近年統計，卵巢轉移在女性結直腸癌患者中發生率約在1.6%～7.2%之間，其中同時性卵巢轉移發生率為0.6%～4.1%，異時性卵巢轉移發生率為0.4%～5.1%［2-11］。卵巢轉移多發生于46～55 歲的圍絕經期女性［2,4,6-9,11-13］，其中45%～76%為非單純性［7-8,10,12,14］，其癥狀隱匿，早期診斷困難，且疾病進展較快，對化療的反應較原發灶及其它轉移灶更差［3,15-16］。影響結直腸癌卵巢轉移預后的影響因素眾多，專家組一致認為的影像因素包括：同時/異時性轉移、單純性/非單純性轉移、轉移是否局限于盆腔內、能否獲得R0 切除以及術后輔助化療的有無。根據不同中心統計，其中位生存期約10.0～35.0 個月，5 年生存率約0～43.8%［2-3,6-12,14,17-18］。

三、診斷

1.臨床表現

專家認為任何發現卵巢腫物的患者，應當注意鑒別診斷其為原發或轉移性腫瘤。在結直腸癌卵巢轉移患者中，CEA、CA19-9等腫瘤標志物可有升高；專家組推薦對于CA125 明顯增高，尤其是CA125/CEA ＞25 者，需要警惕卵巢原發腫瘤的診斷。與原發卵巢惡性腫瘤一樣，卵巢轉移性腫瘤在體積達到一定程度前常無明顯癥狀，難以早期發現。可能出現的臨床表現與卵巢原發惡性腫瘤類似，包括：腹痛、腹脹、腹圍增大、腹盆腔腫塊、排便困難、腹盆腔積液等。患者可能以卵巢原發惡性腫瘤首診于婦科。

2.影像診斷

所有專家一致推薦通過超聲、CT 及MRI 等影像學檢查進行綜合評估，鑒于卵巢轉移癌在女性患者中整體較低的發病率，可考慮對局部T3～T4 的絕經前或圍絕經期女性患者完善婦科超聲以排除卵巢轉移，但不作常規推薦。

增強CT 疑診為卵巢轉移的最常見征象為卵巢體積增大（絕經前女性≥5 cm，絕經后女性≥2.5～3 cm），在部分患者中可見與卵巢密切相關的囊性、實性或混合性包塊，其囊壁及囊內間隔厚薄不均，實性部分形態、密度不一，增強呈不均勻強化。

對于增強CT 疑診卵巢轉移的患者，專家組推薦補充盆腔高分辨率MRI，以進一步明確卵巢腫物性質及起源。卵巢的轉移病灶常為雙側，其中右側更常見［19-20］，體積可大于結直腸的原發病灶；最易發生轉移的部位是乙狀結腸-直腸，之后排序依次為是橫結腸、升結腸、盲腸及降結腸［19］。單側轉移也必須注意對側隱匿轉移灶的可能，在MRI 上表現為多房或單房的囊性、實性或混合性包塊，以囊性成分居多，可呈“花玻璃樣”表現，其邊界往往較光滑。在T1 加權像中，囊性成分內的分隔和實性成分可增強；在T2 加權像中，多可見廣泛壞死，表現為不均一的高低強度［21］。然而，上述特征均可見于原發卵巢腫瘤，因此應注意與原發卵巢腫瘤相鑒別。

對于增強CT 疑診卵巢轉移，但沒有條件完善MRI 的單位，專家組一致推薦轉診至上級醫院或完善婦科超聲進一步明確患者病情。結直腸癌卵巢轉移的B 超表現一般為：雙側實性、囊性混合性腫塊，邊界清晰，內部囊區相對較少（≤3 個），呈類圓形，囊壁光整，囊內少或無乳頭，腫瘤內部及周圍血流信號豐富，阻力指數常較低（＜0.5）［22-23］。

此外，PET-CT 對結直腸患者的全身評價有一定價值，同時也可用于判斷卵巢腫物的良惡性，但無法區分原發卵巢腫瘤及轉移性卵巢腫瘤。結合患者原發腫瘤及其它轉移灶情況，必要時可完善該項檢查以資鑒別，所有專家一致推薦不應將PET-CT作為篩查時的首選。

3.病理診斷

大體表現方面，結直腸癌卵巢轉移灶27%～64%為雙側受累［7-9,11,13,15］，多數呈表面光滑、多發結節、包膜完整的囊實性腫物；少部分浸潤卵巢表面的轉移灶，可見卵巢表面硬質纖維斑塊，甚至可有破裂［19］。卵巢轉移灶的直徑常大于原發灶，中位值為4.9 cm～11.0 cm［7-8,12-13,19］。經典的細胞學標準，如明顯的細胞異型性（2 ＋或3 ＋）和高有絲分裂指數有助于診斷。此外，結直腸癌卵巢轉移也可表現為與卵巢黏液性腫瘤類似的形態特點。組織學上有“成熟化”現象，多種形態并存，同一組織可能既有囊腺瘤形態、也有交界樣改變，同時有囊腺癌的成分，且有不同程度的核異型。

4.分子病理

結直腸癌卵巢轉移常需借助免疫組化染色與原發性卵巢子宮內膜樣或黏液性腫瘤相鑒別。專家組一致推薦對CK7、CK20、CA125、CEA、CDX2進行常規檢測，典型的結直腸癌卵巢轉移表現為CK7（-），CK20（＋），CA125（-），CEA（＋），CDX2（＋）。必要時還可選用SATB2、ER/PR、β-Catenin 及MUC 2、MUC5AC、DPEP1 等指標協助鑒別［24-25］。

與一般轉移性結直腸癌相同，對于卵巢轉移患者，專家組推薦常規進行KRAS、NRAS、BRAF-V600E 及微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）或錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白：MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 的檢測，以與Lynch 綜合征相鑒別。

四、治療原則

專家組一致推薦治療策略應當在多學科團隊治療模式下綜合制定，根據患者個體化情況綜合考慮年齡、一般情況、腫瘤分期、病理類型等，病理分子分型對預后和臨床治療方案的制定有指導價值。

如患者有保留生育功能的意愿，專家組一致推薦應當在任何初始治療開始前咨詢生殖醫學專科醫師，以評估患者是否具備保留生育力的條件，并決定保護的具體方式。

（一）手術治療

經過多學科討論如能進行手術治療，專家組一致推薦應積極、盡早選擇手術治療。其原因包括：（1）卵巢轉移瘤往往體積較大，患者癥狀明顯，手術切除可改善癥狀（推薦）；（2）可鑒別卵巢病灶為原發或轉移，尤其結直腸腫瘤的組織病理形態及分期與卵巢病灶不太相符時（大多數專家推薦）；（3）化療對卵巢轉移灶效果顯著差于原發灶及其它轉移灶（推薦）；（4）根治性手術或全面的腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）能夠為結直腸癌患者帶來更好的預后；即便是無法根治性切除的患者，切除卵巢轉移瘤也可以有效地減少腫瘤負荷，為后續化療創造良好的條件（推薦）。

專家組推薦對于術前影像學檢查未提示卵巢轉移的結直腸癌患者，術中均應常規探查雙側附件的大小及形態，以檢查有無影像學檢查未能發現的轉移灶。

切除范圍方面，明確卵巢轉移的患者均推薦切除雙附件（推薦），手術方式可以采取開腹手術（推薦）或腹腔鏡手術（大多數專家推薦），但注意需行骨盆漏斗韌帶高位切除。如術前影像學結果或術中探查結果懷疑單側卵巢轉移，專家組亦推薦行雙附件切除術，因對側卵巢可能存在鏡下微轉移灶，或術后出現異時性轉移，在已證實腹膜受累的患者中其發生率更高［14,26-28］。對于術前懷疑單側卵巢轉移的年輕女性患者，專家組推薦向其充分交代對側同時性或異時性轉移的風險，結合患者意愿決定是否切除對側卵巢。Lynch 綜合征患者及BRCA1、BRCA2 攜帶者推薦切除全子宮雙附件。淋巴結清掃方面，雖有研究指出卵巢轉移與腹膜后淋巴結復發有關［29］，但暫時沒有證據支持對僅表現為卵巢轉移沒有其他影像學指征的患者進行額外的側方淋巴結或腹主動脈旁淋巴結清掃。但如術前評估時發現有超出結直腸癌手術標準清掃范圍的淋巴結，專家組推薦在術中一并切除。

術中切除的卵巢轉移灶，應送術中冰凍病理明確其性質。如冰凍病理結果提示為卵巢原發性腫瘤，專家組推薦請婦科腫瘤科醫師臺上會診，按卵巢癌手術范圍完成手術。

（二）預防性卵巢切除

專家組一致推薦在結直腸癌常規手術中對外觀正常的卵巢，不實施預防性卵巢切除術，因卵巢轉移腫瘤總體發生率相對低，現有數據提示預防性切除術未能給患者帶來生存獲益［17,30-32］，而對于未絕經的女性，卵巢切除對患者的激素水平及生理心理狀態都將產生顯著負面影響。

然而，專家組推薦對于因腹膜轉移癌行CRS的患者，即使無卵巢轉移證據，也可根據患者意愿及綜合病情考慮在CRS 術中同期切除雙側卵巢，因腹膜轉移的結直腸癌患者合并肉眼或鏡下卵巢轉移的概率高達13%～52%［27-28］。此外，在直乙交界癌根治術中探查發現卵巢囊性病變、卵巢與原發灶粘連和/或盆腔積液，實際上是同時性卵巢微轉移的征象，專家組推薦將之視為預防性切除的指征，從而有效改善預后［33］。

（三）腹腔內熱灌注化療

卵巢轉移患者合并腹膜轉移概率高達29.4%～59%［5,7-8,10,14］，且研究已證實初次手術時存在卵巢轉移與T4 期腫瘤、腫瘤穿孔、腹膜受累及黏液樣或印戒細胞癌一樣，均為繼發腹膜轉移的高危因素［20,34-36］，因此早期積極預防腹膜轉移，對延緩這些患者的腫瘤進展具有重要意義。

在有條件的中心，對于明確診斷腹膜轉移的患者，在全面的CRS 后，專家組一致推薦參考2019 版《結直腸癌腹膜轉移預防和治療腹腔用藥中國專家共識》進行腹腔內熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）［37］，其手術指征及具體用藥應當經多學科討論選擇，以改善患者預后。一些小樣本研究對有/無卵巢轉移的腹膜轉移患者行CRS ＋HIPEC，發現兩組患者的預后相近［28,38-39］。

預防性HIPEC 的作用尚有待進一步探索。已有研究認為預防性HIPEC 能夠改善高危腹膜轉移患者的預后，但其方案不一，包括術后即刻預防性HIPEC 與二次探查＋HIPEC，且涉及卵巢轉移患者的例數甚少，因此尚需進一步驗證［40-43］。專家組推薦在有條件的中心，對于因卵巢轉移接受手術治療，但未明確診斷腹膜轉移癌的患者，可考慮CRS 后行預防性HIPEC，具體方案參考專家共識，具體藥物根據原發灶敏感藥物決定［37］，以通過臨床研究進一步明確HIPEC 在這類患者中的意義。

（四）全身治療

1.可切除病灶的術后輔助治療

與原發灶或其他轉移病灶相比，卵巢轉移灶對化療藥物反應較差，但研究提示對獲得原發灶和轉移灶根治性切除或CRS 后的卵巢轉移患者，行全身治療可有效改善其預后［12,15-16,44］。對于這些患者，專家組一致推薦術后予輔助治療，具體方案應經多學科討論制訂，依照轉移性結直腸癌的一線治療方案，結合患者其他部位轉移情況及患者病理結果決定，完成圍手術期總共半年的治療。

2.不可切除病灶的全身治療

對于不可通過手術治療達到無疾病狀態的卵巢轉移患者，專家組一致推薦應經多學科討論決定化療、靶向、免疫治療等全身治療方案。

對于潛在可切除的患者，專家組強烈推薦治療的一線方案包括：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗（RAS、BRAF 野生型，左半結直腸）；FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐珠單抗或FOLFOXIRI±貝伐珠單抗（RAS、BRAF 野生型，右半結直腸，或RAS 或BRAF 突變型）；對于姑息治療的患者，RAS 和BRAF 均野生型，專家組一致強烈推薦治療的一線方案包括：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗，FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI±貝伐珠單抗（左半結直腸），FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI±貝伐珠單抗，FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗（右半結直腸）。不適合強烈治療的一線方案包括：氟尿嘧啶類單藥±貝伐珠單抗，FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐珠單抗；免疫治療（PD-1 單抗）（MSI-H 或dMMR）等。

對于姑息治療的患者，RAS 或BRAF 突變型，專家組一致推薦治療的一線方案包括：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐珠單抗，FOLFOXIRI±貝伐珠單抗；不適合強烈治療的一線方案包括：氟尿嘧啶類單藥±貝伐珠單抗，減量的兩藥化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐珠單抗，免疫治療（PD-1 單抗）（MSI-H 或dMMR）等。

五、治療流程

治療流程僅適用于原發灶或轉移灶不存在威脅患者生命的急癥。如患者原發灶或轉移灶存在出血、穿孔和梗阻等急診情況，建議先行處理上述急癥，待患者病情平穩后再進入治療流程。

1.同時性卵巢轉移

同時性卵巢轉移的治療流程見圖1。

對于存在同時性單純性卵巢轉移的初始可切除轉移性結腸癌，在原發腫瘤根治性切除術時專家組一致推薦同期行雙附件切除術，達到R0 切除，以期緩解癥狀、改善預后［5-6,11,18,45］。推薦術后常規全身治療以進一步改善患者預后［12,18,46］。有條件的單位，專家組推薦在R0 切除術后予HIPEC 預防腹膜轉移。

對于同時性非單純性卵巢轉移的患者，專家組一致推薦應結合患者原發灶及其他轉移灶情況制訂綜合治療措施。如經評估認為患者能夠通過手術達到無疾病狀態或完整切除原發灶及大部分轉移灶，專家組推薦傾向于盡早手術治療，因卵巢轉移灶對化療敏感性欠佳，可能在化療期間進展。

2.異時性卵巢轉移

同時性卵巢轉移的治療流程見圖2。

對前次治療后新發卵巢轉移的患者，專家組一致推薦應仔細評估患者全身狀況，明確有無局部復發或合并其他部位的轉移灶。如經評估認為患者能夠通過手術達到無疾病狀態，或具有CRS 機會，專家組一致推薦盡早手術，因切除全部可見病灶可使患者生存顯著獲益。有條件的單位，可考慮在R0 切除術后予HIPEC 預防腹膜轉移。因卵巢轉移是全身性疾病的表現，專家組一致推薦術后應予患者全身治療。對于已無根治性手術機會的患者，其治療方式以全身治療為主。專家組推薦必要時可考慮根據患者癥狀及意愿行姑息性手術，以期改善局部癥狀。

圖1 同時性卵巢轉移的診療流程

圖2 異時性卵巢轉移的診療流程

六、隨訪

最初3 年內每3 個月復查一次，5 年內每6 個月復查一次，5 年后每1 年一次（一致推薦）。隨訪內容包括：體檢，CEA、CA125 或其他升高的腫瘤標志物，胸腹盆腔CT 等（推薦）。而對于卵巢轉移已無手術機會，無卵巢轉移亦未行卵巢切除，或因單側卵巢轉移僅切除單側卵巢的患者，專家組一致推薦在隨訪中特別關注相關癥狀，每次隨訪時常規行婦科超聲檢查，必要時可完善盆腔MRI。

七、總結

結直腸癌卵巢轉移瘤患者預后相對較差，但手術治療如果能達到無疾病狀態或完全CRS，則可以有效改善這些患者的預后。女性結腸直腸癌患者要常規詢問婦科相關病史，并進行婦科檢驗檢查，影像學結合腫瘤標志物可以協助診斷。在治療上，結直腸癌卵巢轉移需要多學科討論，充分參考患者年齡、遺傳背景、原發腫瘤組織病理類型、疾病分期及可切除性等因素，為患者制訂以手術為基礎的精準的個體化治療決策。若多學科討論認為患者具備手術機會且手術能帶來生存獲益，則推薦盡早手術。不可切除轉移性結腸癌的患者，應當綜合各部位轉移情況，經多學科討論決定化療、靶向、免疫治療等全身治療方案，具體方案遵循轉移性結直腸癌一般方案，隨訪中需密切關注婦科相關情況。

中國結直腸癌卵巢轉移診療專家共識（2020 版）討論專家名單：

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