洛匹那韋/利托那韋聯合其他抗病毒藥治療新型冠狀病毒肺炎的療效與安全性

余愛榮，范星，趙燕，周帆，趙琳琳，劉靜，張勇，張瑩

(中國人民解放軍中部戰區總醫院1.臨床藥理科；2.腎內科；3.中西醫結合科，武漢 430070)

新型冠狀病毒肺炎疫情在人群中的大規模流行，對公共健康構成了嚴重威脅。早發現、早治療、減少疾病進展、加速恢復、預防疾病向重癥化進展、降低死亡率是診治的重點。但目前尚無特異的抗新型冠狀病毒肺炎治療藥物。

洛匹那韋/利托那韋是治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的藥物，基于當前有限的證據，該藥作為抗病毒藥物對治療新型冠狀病毒感染的肺炎可能有效[1-4]。國家衛生健康委員會(簡稱衛健委)印發的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第二版)中首次提到可考慮使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，此后發布的各版本直至2020年3月3日印發的試行第七版，均將洛匹那韋/利托那韋列入可試用的抗病毒治療藥物。武漢市金銀潭醫院2020年1月1—20日收治的99例新型冠狀病毒肺炎患者中，75例使用了洛匹那韋/利托那韋及其他抗病毒藥治療[5]，但其療效和安全性尚不明確。因此，筆者對我院新型冠狀病毒肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋聯合其他抗病毒藥物治療的臨床療效和安全性進行回顧性分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 利用醫院信息系統(hospital infor-mation system ，HIS)收集解放軍中部戰區總醫院2020年1月20日—2月22日出院診斷為新型冠狀病毒肺炎的患者資料。納入標準：符合國家衛健委印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[6]的臨床診斷和確診的診斷標準，依據病情嚴重程度可分為輕型、普通型、重型和危重型。排除標準：入院診斷為疑似患者但治療過程中明確為其他感染、腫瘤等其他疾病排除疑似患者；未達到出院標準但根據武漢市衛健委相關規定，轉其他定點醫療機構接受隔離治療或方艙醫院繼續治療的患者；入院時癥狀較發病初期明顯好轉且新型冠狀病毒核酸檢測已轉陰或肺部CT明顯吸收的患者。本研究獲得我院醫學倫理委員會審查批準，批件號：[2020]006號。

1.2治療方法 共222例新型冠狀病毒肺炎患者納入本研究，均按照國家衛健委印發的各版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》， 給予臥床休息，根據氧飽和度的變化及時給予有效氧療措施，必要時給予呼吸支持治療。藥物治療方案包括抗病毒治療：洛匹那韋/利托那韋(商品名：克力芝，規格：每片含洛匹那韋200 mg 和利托那韋50 mg；生產批號：1117944，艾伯維公司生產，每次 2 片，口服，bid，療程5～10 d)；注射用重組人干擾素α1b(商品名：賽若金，規格：每支30 μg；生產批號：202001014，深圳科興生物工程有限公司生產，每次30～50 μg，加入滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，每日2 次)；利巴韋林注射液(規格：0.1 g·mL-1；生產批號：031911041，天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司生產，每次0.5 g ，靜脈滴注， bid)；連花清瘟膠囊(4粒，口服，tid)；其他治療包括糖皮質激素、抗菌藥物、胸腺肽、免疫球蛋白等。其中給予洛匹那韋/利托那韋的108例患者納入治療組，未給予洛匹那韋/利托那韋的114例患者納入對照組。

1.3評價指標

1.3.1臨床癥狀、生命體征 收集兩組患者治療前后的體溫和乏力、干咳、氣促等癥狀變化情況，統計癥狀好轉情況。

1.3.2肺部影像學 收集兩組患者治療前后的肺部CT結果，判斷急性滲出性病變的改善情況及改善時間。

1.3.3新型冠狀病毒核酸檢測 收集兩組患者的新型冠狀病毒核酸檢測情況及治療后的轉陰時間。均采集咽拭子標本，采用新型冠狀病毒特異實時熒光PCR法進行檢測。連續兩次咽拭子標本(采樣時間間隔24 h以上)核酸檢測陰性判斷為轉陰。轉陰時間定義為治療開始至連續兩次轉陰中的第一次轉陰的時間。

1.3.4實驗室指標 收集兩組患者治療前后血常規、肝功能、腎功能、C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、降鈣素原、心肌酶、D-二聚體等數據，進行比較。

1.3.5安全性 收集兩組患者治療過程中藥物不良反應發生情況。

2 結果

2.1兩組患者臨床基線資料比較 納入本研究的222例新型冠狀病毒肺炎患者中，主要癥狀為發熱、乏力、干咳和肌肉酸痛；少數患者無發熱，僅表現為氣促和(或)腹瀉；普通型占84%以上；肺部影像學多表現為雙肺感染；實驗室檢查指標中，主要表現為白細胞總數和(或)淋巴細胞計數減少，IL-6、乳酸脫氫酶、D-二聚體和磷酸肌酸激酶升高。兩組患者的臨床基線資料和合并用藥比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2兩組患者臨床療效比較 兩組患者的體溫恢復正常時間和乏力、干咳、肌肉酸痛等癥狀恢復時間比較，均差異無統計學意義(均P>0.05)。治療組的核酸轉陰時間為(7.13±3.36) d，對照組為(8.53±3.85) d，組間差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者肺部影像學的改善時間差異也有統計學意義(P<0.05)，治療組優于對照組。見表2。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

表2 兩組患者的臨床療效比較

治療組普通型患者在使用洛匹那韋/利托那韋治療之后，有4例進展為重型，1例進展為危重型；對照組中有9例普通型進展為重型，4例普通型進展為危重型。兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

兩組分別為5例患者死亡，均為危重型確診患者，其中8例年齡>80歲，9例有心腦血管疾病、免疫缺陷類疾病等3種以上慢性疾病史，均曾給予有創機械通氣或體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)及循環支持等治療。

2.3兩組患者藥物不良反應發生情況 治療組和對照組分別有30例(40例次)和15例(16例次)發生藥物不良反應，治療組的發生率明顯高于對照組(P<0.01)。藥物不良反應的主要表現為轉氨酶升高、膽紅素升高、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等。治療組1例患者因難以耐受嘔吐、腹痛、腹瀉不良反應，停用洛匹那韋/利托那韋后癥狀逐漸好轉，其他患者經對癥處理后癥狀均消失或好轉。見表3。

3 討論

洛匹那韋/利托那韋2000年被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市用于艾滋病的抗病毒治療。洛匹那韋單獨服用的生物利用度差，小劑量的利托那韋可以通過抑制肝臟對洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的血藥濃度，從而提高抗病毒治療效果。體外研究表明，洛匹那韋、利托那韋可以插入到嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒的蛋白里[7]，單用能抑制SARS-CoV的復制，聯用可產生協同作用[8]。SARS疫情暴發時，中國香港學者使用洛匹那韋/利托那韋聯合利巴韋林治療41例SARS患者，發現相對于111例單用利巴韋林治療的SARS患者，聯合治療的患者發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或死亡等不良事件的風險更低(2.4%vs28.8%)[1]。2020年1月22日，國家基因組科學數據中心正式發布了2019年新型冠狀病毒資源庫，該病毒與SARS病毒的基因組序列相似度為80%。因此推測，洛匹那韋/利托那韋可能有抗新型冠狀病毒的作用。一項基于既往冠狀病毒肺炎研究的快速系統評價洛匹那韋/利托那韋用于新型冠狀病毒肺炎的臨床可行性，結果提示早期應用洛匹那韋/利托那韋能夠降低SARS患者病死率，減少糖皮質激素用量，對控制患者治療后期并發癥具有重要意義，因此可以作為一種試驗性療法用于新型冠狀病毒肺炎(尤其是新發感染者)的抗病毒治療[3]。但目前尚缺少高質量研究證據支持[9]。

表3 兩組患者藥物不良反應發生情況比較

Tab.3Comparisonofadversedrugreactionsbetweenthetwogroupsofpatients例

組別例數轉氨酶升高膽紅素升高惡心嘔吐腹痛腹瀉皮疹伴瘙癢對照組1148210011治療組108 11443392P0.3990.4360.2020.1130.1130.0080.613組別胃痛血糖升高消化道出血凝血時間延長ADR總例數(例次)ADR發生率/%對照組011115(16)13.2治療組220030(40)27.8P0.2360.6131.0001.000-0.007

韓國的一項研究發現，1例新型冠狀病毒感染患者使用洛匹那韋/利托那韋后，β-冠狀病毒載量顯著降低[10]。上海市公共衛生臨床中心對2020年1月20日—2月6日收治的134例新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料進行了回顧性分析，未發現洛匹那韋/利托那韋具有改善癥狀或縮短呼吸道標本病毒核酸轉陰時間的作用[11]。本研究發現，洛匹那韋/利托那韋組的體溫恢復正常和乏力、干咳、肌肉酸痛等癥狀恢復時間與對照組相比，并無優勢，但在核酸轉陰時間方面優于對照組。分析兩項研究結論不完全一致的原因：第一，研究終點和評估指標不同，該文獻報道的入組患者包括尚在院治療者，評估指標是第7天的病原轉陰率，而本研究納入的是結束治療的患者，除10例危重型患者死亡外，其他均是核酸兩次轉陰達到標準后出院的患者，采用核酸轉陰時間作為評估指標。其次，基線值不同，納入本研究的治療組和對照組患者的病程中位值分別為8和10 d，高于該文獻報道的4和5 d，且本研究中重癥患者比例也較高。由于我院收治的患者病程普遍較長，病情也較上海嚴重，可能導致治療的結局存在差異。第三，兩項研究中洛匹那韋/利托那韋的療程不一致，該文獻報道的患者均采用5 d的療程，在本回顧性觀察中，療程為5～10 d，中位值為6 d，增加用藥時間可能也會影響療效。

洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎過程中，對患者肝臟、心臟有毒副作用。本研究中，治療組有30例患者出現藥物不良反應，發生率為27.8%，明顯高于對照組，也高于文獻報道的17.3%[11]，原因在于本研究治療組患者合并使用其他抗病毒藥，增加了不良反應的發生率。

本回顧性分析結果表明，在使用其他抗病毒藥物的基礎上聯合洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，可縮短新型冠狀病毒核酸轉陰時間和肺部影像學改善時間，但對臨床癥狀改善的作用不顯著，且藥物不良反應發生率較高，臨床使用時應關注其安全性。而且需注意的是，本研究僅納入了2020年1月20日—2月22日出院的患者，2020年2月22日之后出院及目前仍在院治療的患者信息尚未納入分析，因此研究結果可能存在偏差。待疫情結束后，本課題組將收集全部治療患者數據，作后續報道。