20家兒童醫療機構常見17種治療藥物監測情況分析

吳文文，陳峰，郭宏麗，季興，劉卿青，倪明明，許靜

(南京醫科大學附屬兒童醫院藥學部，南京 210008)

治療性藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)指在藥動學(pharmacokinetics，PK)原理指導下，應用現代分析技術定量測定患者治療用藥后體液中的藥物及其代謝產物的濃度，從而設計或調整給藥方案，對提高患者的用藥依從性，提高藥物治療的安全有效性，減少藥物不良反應的發生都發揮著極其重要的作用[1]。兒科患者由于對藥物普遍較敏感，各個生長發育時期對藥物的藥動學行為也有所差異，因此相比成人對兒科用藥進行TDM的臨床價值更大。本研究調研國內20家兒童三級專科醫院(婦幼保健院)兒科TDM開展基本情況，旨在了解目前國內兒科TDM的現狀，為更好地開展兒童TDM提供依據。

1 對象與方法

1.1調研對象及調研時間 本研究以福棠兒童醫學發展研究中心理事成員單位為調研對象，納入了全國20個省市自治區20家兒童三級專科醫院(婦幼保健院)，調研時間為2018年3—4月。

1.2調研內容與方法 本次調研問卷共設計70個問題，預計答卷時間約15 min，但不限定答卷時間，答題人可間斷答卷。問卷調研醫院采用實名制，通過網絡問卷調查形式進行答卷，答卷人必須填寫醫院真實名稱。問題設編號，有跳轉邏輯，如果答題人對條件問題選擇“否”，那么相關問題將自動對答題人隱藏。

課題組成員經查閱文獻資料后完成調研問卷設計，調研問卷內容主要包括：開展科室，開展工作人員基本情況，檢測方法，監測品種，監測年樣本量，監測結果解讀方式，監測質量控制，兒科常見藥品的監測情況(丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平、氯硝西泮、地西泮、萬古霉素、伏立康唑、美羅培南、環孢素、他克莫司、霉酚酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、地高辛、茶堿)。

1.3統計學方法 應用Excel 2013版軟件對調研數據進行統計和分析。

2 結果

1家單位因TDM標本外送監測未填寫本問卷，22家均完成問卷調研，因2家醫院未在本院開展TDM，最終20份問卷納入統計，問卷回收率95.7%，有效率90.9%。調研對象均開展TDM，其中2家未在本院進行，說明兒科TDM的開展率較高，但調研結果顯示在本院開展的醫院之間差異較大。

2.1被調研醫院TDM開展情況

2.1.1TDM開展科室 TDM項目由醫院哪個部門負責開展，一直存在爭議[2]。本次調研顯示，目前TDM主要由藥學部門和檢驗科負責開展，其中由藥學部門開展的12家，占60.0%，由檢驗科開展的有7家，占35.0%，1家(5.0%)醫院由中心實驗室負責。

2.1.2TDM從業人員情況 配備專職專業技術人員負責TDM工作19家(95.0%)。TDM相關從業人員接受過崗前培訓的有17家(85.0%)。TDM操作和結果分析具有很強的專業性，而兒童作為一個特殊群體，其TDM的監測和結果判讀更具有復雜性。因此，必須對兒童TDM從業人員的綜合素質予以重視，建立標準化的培訓和考核體系，一般崗位人員至少經過培訓考核并取得上崗資格證書后方可從事TDM工作。

2.1.3檢測方法 采用高效液相色譜(HPLC)法的12家(60.0%)，其次是酶放大免疫分析(enzyme-multiplied immunoassay technique,EMIT)法的5家(25.0%)，液相色譜和質譜聯用技術(LC-MS)法、熒光偏振免疫分析(FPIA)、放射免疫分析(RIA)等均只有1家醫院采用。

HPLC法分離效能高、重復性好、分析速度快、適用面廣、檢測成本較低，標準化與質量控制方法成熟，因此成為各家醫院開展TDM項目的首選。但HPLC法操作復雜，對操作者技術要求較高[3]。

EMIT法屬于免疫分析法，該法靈敏度高，特異性強，檢測周期短，操作簡便。但免疫分析法測定結果可能受代謝物及樣本中內源性物質的干擾，且該法依賴于商品化的檢測試劑盒，測定成本較高，缺乏經濟性[3]。

LC-MS法更加靈敏、特異、高效，相比HPLC法等更加符合TDM專屬性強、操作簡便、檢測周期短等要求[4]。但LC-MS需要嚴格的方法驗證，技術難度高，前期成本投入大，目前還未成為TDM的主流技術。

2.1.4監測品種數及例數 20家醫院開展TDM的品種數懸殊較大，最少的僅有1種，最多的有15種。相應地，各單位所有監測品種年均檢測樣本量與所開展的品種數也差距較大，基本與開展TDM的品種數成正相關的關系。調研數據顯示，開展品種數最多的武漢市兒童醫院(15個品種)年開展例數為6000例，而開展11個品種的北京兒童醫院年開展例數最多，達18 000例。監測5種及以上藥物的醫院10家，僅占50.0%。

2.2主要品種的TDM開展情況 本次調研根據2015年發布的《兒科治療性藥物監測專家共識》推薦進行TDM的兒科藥物[1]，選取以下6類藥物在20家醫院的開展情況進行調研，結果詳見表1。

表1 20家醫院6類17種藥物的TDM開展情況

Tab.1TDMstatusof6typesof17drugsin20hospitals

種類與藥物名稱開展醫院數量/家樣本來源主要分析方法抗癲藥物 丙戊酸20血液、腦脊液HPLC、EMIT、FPIA、MEIA、RIA、CLIA 卡馬西平15血液HPLC、EMIT、MEIA、CLIA 苯巴比妥10血液HPLC、EMIT、CLIA 苯妥英鈉6血液HPLC、EMIT、CLIA 奧卡西平3血液HPLC、EMIT 氯硝西泮2血液HPLC 地西泮1血液HPLC抗菌藥物 萬古霉素10血液、腦脊液HPLC、EMIT、MEIA 伏立康唑2血液HPLC 美羅培南1血液HPLC免疫抑制藥 環孢素7血液HPLC、EMIT、MEIA、CLIA 他克莫司5血液HPLC、EMIT、CLIA 霉酚酸1血液HPLC抗腫瘤藥物 甲氨喋呤14血液、尿液、腦脊液HPLC、EMIT、CLIA 氟尿嘧啶1血液HPLC心血管藥物 地高辛6血液HPLC、EMIT、CLIA平喘藥 茶堿7血液HPLC、EMIT、CLIA

微粒酶免疫測定法(MEIA)、化學發光免疫分析法(CLIA)。

Microparticle enzyme immunoassay (MEIA) , chemilumines-cent immunoassay (CLIA).

2.2.1抗癲藥物TDM開展情況 20家開展TDM的醫院進行最多的TDM項目即為抗癲藥物，且全部開展對丙戊酸鈉的TDM。抗癲藥物治療指數低、血藥濃度個體差異大、不良反應與血藥濃度密切相關，且在兒童體內的吸收、分布、代謝、排泄與成年人有很大差異[5]，因此開展抗癲藥物的TDM，對于提高患兒的服藥依從性、評估藥效、及時調整給藥方案、避免不良反應等具有重要意義。

2.2.2抗菌藥物TDM開展情況 20家醫院開展對糖肽類的TDM僅集中在萬古霉素上，且仍有一半的醫院尚未開展萬古霉素的TDM。目前，糖肽類藥物是TDM應用最廣泛的抗菌藥物，其藥動學特點決定了TDM的必要性。萬古霉素已經成為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)首選藥物，其殺菌效果及耳腎毒性都與其血藥谷濃度相關，萬古霉素在不同狀態人體內的代謝水平相差較大，因此萬古霉素的TDM是指導劑量調整最精確和最實用的方法，以提高療效、減少毒副作用的發生[6]。

伏立康唑屬于廣譜三唑類抗真菌藥，是治療侵襲性曲霉菌感染的一線藥物，近年來在兒科人群中的使用率較高[7]。美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，目前在兒科中的應用也越來越廣泛，特別是化療導致嚴重的中性粒細胞減少而誘發多種感染的兒科患者。調研結果顯示，這兩種藥物也有醫院開展了TDM，但總體看數量較少，還有待進一步推廣。

2.2.3其他品種TDM開展情況 此外，本次調研還涉及免疫抑制藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、平喘藥物的TDM開展情況。

免疫抑制藥物在臨床廣泛用于兒童移植術后抗排異治療，代表藥物有環孢素、他克莫司、霉酚酸等[8]。通過TDM結果來及時調整劑量以維持合適的治療濃度，對于防治排異反應和減少毒副作用極其重要。調研結果顯示，20家醫院中免疫抑制藥物的TDM主要集中在環孢素和他克莫司，分別有7家和5家。

臨床上常用大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病和其他惡性腫瘤。甲氨蝶呤不良反應嚴重，藥動學個體差異大，治療指數低[9]。因此，對甲氨蝶呤進行TDM是保障臨床安全用藥的最佳方法。從調研結果顯示，20家醫院中有14家醫院已經開展了甲氨蝶呤的TDM。

心血管藥物中，地高辛作為正性肌力藥物的代表用于治療心力衰竭，但其安全范圍較窄，個體差異較大，具有治療量與中毒量相互重疊的藥動學特性[10]，使其成為臨床治療過程中需要進行TDM的重要品種。目前，地高辛的TDM在兒科的開展并不普遍，調研的20家兒科醫院中僅6家開展地高辛TDM。

平喘代表藥物茶堿，常用于新生兒、早產兒窒息與心動過緩的預防[11]。茶堿治療窗窄，在懷疑茶堿中毒時需對其血藥濃度進行監測，以作為判斷茶堿中毒的重要指標。與地高辛相似，茶堿TDM的開展在國內兒科中還未普及，20家被調研兒科醫院中僅7家開展茶堿TDM。

2.3樣本來源 在兒科TDM中，目前首選樣本來源為血液，根據臨床需要采用全血、血清或血漿作為檢測標本。對20家醫院17種藥物TDM樣本來源的調研結果與《兒科治療性藥物監測專家共識》[1]中的推薦一致，主要來源于血液，少部分因藥物分布的特殊性，樣本來源于腦脊液或尿液。

2.4監測結果解讀方式 對開展TDM醫院的TDM結果解讀情況進行調研的結果顯示，僅9家醫院(45%)對結果進行解讀。TDM的核心是個體化給藥。深入臨床，實驗室與臨床相結合，這是個體化給藥最重要的途徑，僅僅提供監測結果報告并不能得到一個優化的給藥方案。只有在對患者的病理情況、用藥情況、藥物效果等方面充分了解的基礎上，對結果進行專業解讀，才能使TDM正真發揮作用。

2.5TDM質量控制開展情況 質量控制是TDM的重要組成部分，通過質量控制可以有效地發現和減小誤差、保證測定質量。TDM測定又有別于臨床生化檢驗，質量控制工作目前研究尚不完善，亦無統一的質量控制標準。而開展實驗室間質量控制與實驗室內部質量控制同等重要，對保證血藥濃度測定結果的正確起到關鍵作用。本次調研結果顯示，大部分醫院質量控制方法尚局限于對儀器、設備進行定期校準等內部質量控制，開展外部質量控制的遠低于內部質量控制，詳見表2。

表2 20家醫院已開展TDM的醫院進行內外部質量控制情況

Tab.2InternalandexternalqualitycontrolofhospitalswithTDMin20hospitals

%

3 討論

TDM是20世紀藥物治療學重大進展之一，通過持續監測的血藥濃度，制定最佳給藥方案，從而提高藥物療效，避免或減少毒副作用，是保證合理用藥、實現精準給藥和個體化治療有效方法。此次調研覆蓋20個省市地區20家兒童專科醫院(婦幼保健院)均為市級以上兒童醫療機構且大部分為三級醫院，基本代表了國內較先進的兒科TDM水平。但從調研結果上看，國內兒科TDM工作仍有待提高，存在的問題主要有：① TDM監測5種及以上藥物的僅占50.0%，覆蓋藥品品種不足；②相關從業人員未能全部進行崗前培訓；③無法做到結合專業進行合理解釋和指導臨床個體化治療；④質量控制方法僅限于內部質量控制，外部質量控制開展不充分。為更好地促進國內兒科TDM的發展，針對以上問題，筆者建議從如下幾個方面采取措施。

3.1加強TDM人員崗前培訓，提高從業人員專業能力 從業人員是開展TDM項目的基礎，其專業技術能力直接決定了TDM項目的效果。TDM從業人員的規范化培訓是TDM發展必不可少的內容。對TDM從業人員至少應進行的培訓內容包括：① TDM相關政策、宗旨、責任、操作常規、各項注意事項以及儀器性能和使用。②有關藥動學等相關知識。③監測技術及臨床資料收集能力培訓。此外，還應加強對TDM從業人員藥動學和臨床藥學能力的訓練，使之能夠更好地解讀監測結果，并對如何調整用藥方案提出建議[12]。

3.2引進先進監測技術，鼓勵擴大監測品種 隨著分析測試技術的不斷發展，應用于TDM的方法也在不斷推陳出新。但本次調研結果顯示，目前國內兒科TDM檢測方法主要采用HPLC和EMIT，在TDM檢測方法上尚需要更多研究。鼓勵醫療機構在傳統方法的基礎上，引進先進技術，進一步提高檢測效率、靈敏度和精確度，降低成本和操作要求，或將多種方法優勢互補、有機結合地應用于臨床，為開展兒科TDM提供更為完善的技術支持。

本次調研結果顯示，國內兒科醫院TDM的開展主要集中在濃度效應關系比較明確的品種，而伏立康唑、美羅培南、環孢素、他克莫司、地高辛等藥物開展的醫院數相對較少。兒童是一個特殊群體，生理基礎獨特，藥物治療個體差異大，但調研結果顯示國內兒科TDM開展的品種普及程度遠遠不及成人。隨著對兒童機體組織特性、藥物體內處置過程及藥物相互作用規律等相關研究的提高，及相關檢測技術的日趨成熟，應當鼓勵有條件的兒科醫院不斷擴大監測品種，以滿足臨床治療需要。

3.3加強TDM質量控制，進一步提高TDM數據準確性 對TDM全程化質量控制都是極其重要的環節。室間質量評價是目前進行TDM質量控制最為有效的手段，室間質評是利用實驗室間的比對來確定實驗室檢測能力的活動，是為確保實驗室維持較高檢測水平而對其能力進行考核、監督和確認的一種驗證活動[2]。本次調研結果顯示，僅65.0%的醫院參加衛生部門臨床檢驗中心治療藥物監測室間質量評價，提示需要加強TDM實驗室質量控制意識，將室間質評結果納入考核指標，提高臨床檢驗數據的質量，促進實驗室間結果互認。此外，調研數據顯示，95.0%的醫院對儀器、設備進行定期校準，而對質量控制圖譜的質量控制僅有70.0%。這說明目前兒科TDM開展的質量控制僅僅停留在硬件的關注上，對質量控制結果的分析及持續改進還有待提高。

3.4加強TDM結果解讀，將TDM數據充分應用于臨床 開展TDM除了提供準確的血藥濃度測定值外，更為重要的是能夠對血藥濃度進行具體分析和合理解釋，指導臨床專科用藥[12]。本次調研結果顯示，目前國內20家開展兒科TDM的醫院對TDM結果進行解讀的醫院僅9家(45.0%)。為保證TDM發揮真正的作用，介于醫院藥學部門專業的臨床藥理、藥物分析人員對藥物性質和方法學建立更加熟悉，建議由藥學部門開展TDM工作。此外，一方面應當加強藥師相關專業知識和能力的訓練，提高其對TDM結果解讀的水平。另一方面，醫院應當構建合理的TDM團隊和協作模式，以臨床實驗室為基礎，以臨床藥學及藥理學人員、臨床醫生為骨干，將臨床藥學、藥理學與臨床醫學有機地結合在一起，充分發揮團隊中每個人的專業所長，將TDM更加有效地應用于臨床治療，更好地服務于患兒。

(志謝感謝福棠兒童醫學發展研究中心理事成員單位及藥學專業委員會對本研究的支持！)