1例奧沙利鉑致變態反應的處理與分析

王瑩瑩，陳喆

(1.勝利油田中心醫院藥學部，東營 257034；2.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院藥劑科，北京 100021)

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后第3代鉑類抗腫瘤藥物，在臨床上常與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯合用于結直腸癌、胃癌等的治療。奧沙利鉑主要通過產生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成，產生細胞毒性作用和抗腫瘤活性。在奧沙利鉑被越來越廣泛應用的同時，其不良反應也越來越常見，主要不良反應為劑量限制性神經毒性、胃腸道反應、血液學毒性反應等。幾項大型病例系列研究報道，奧沙利鉑相關急性輸液反應的發生率為12%～25%，其發生率隨著療程增加而上升，大多數反應發生在5個療程后，多達1/3為嚴重反應[1-2]。1例患者在使用奧沙利鉑后出現全身瘙癢、惡心嘔吐伴腹部疼痛等，現對該患者的脫敏治療、預劑量選擇等進行分析討論。

1 臨床資料

患者，女，37歲，身高154 cm，體質量50 kg，體表面積1.46 m2，否認食物及藥物過敏史。因“直腸癌晚期半年，6周期化療后，造瘺手術后1個月”入中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。患者2017年10月被診斷為直腸黏液腺癌(cT4bN+M1 IV)。2017年11月2—30日化療3周期：奧沙利鉑130 mg，第1天，伊立替康 180 mg，第1天，卡培他濱早1000 mg，晚1500 mg，第2～11天，每2周為一個周期。化療后患者便血逐漸較前好轉，仍有鮮血便，每日1或2次，有里急后重感。3周期后療效評價為進展，后續在原化療方案基礎上加用貝伐珠單抗(200 mg，第1天)，治療順利。6周期后復查磁共振：直腸中上段至乙狀結腸腸壁環周不規則增厚，部分層面較前飽滿；局部管腔變窄，直腸系膜筋膜、骶前、雙側髂血管旁見多發腫大淋巴結，部分較前飽滿。2018年3月20日外科行腹腔鏡探查+大網膜切除術+乙狀結腸造瘺術+腹腔熱灌注治療前置管術。手術后病理檢查：低分化黏液腺癌，主要呈印戒細胞癌。2018年3月22日、26日、28日分別行腹腔熱灌注化療，分別注入奧沙利鉑350 mg、雷替曲塞4 mg，治療順利。

2018年4月20日患者入院輔助檢查未見明顯異常，按計劃行第7周期化療。2018年4月22日開始靜脈滴注給予奧沙利鉑(樂沙定，凍干粉，規格每支50 mg，Laboratoires Thissen，批準文號：國藥準字J20050065，批號：17C29)。給藥約5 min后，患者周身瘙癢，隨后出現惡心嘔吐伴腹部疼痛，脈搏90次·min-1，呼吸率18次·min-1，血壓135/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。立即停用奧沙利鉑，給予吸氧、補液、靜脈推注地塞米松5 mg及肌內注射苯海拉明20 mg對癥治療后逐漸好轉。

2 討論

2.1關聯性評價 患者輸注奧沙利鉑約5 min后，發生全身瘙癢、惡心嘔吐伴腹部疼痛，與奧沙利鉑輸注存在明顯的時間相關性；奧沙利鉑注射液說明書及文獻指出：瘙癢、低血壓、發熱、畏寒、寒戰、蕁麻疹、惡心、嘔吐、腹痛、血管性水腫等為奧沙利鉑常見輸液相關綜合征，其發生率隨著多個療程而上升，大多數反應發生在5個療程后[1]。現患者化療6個周期后，出現周身瘙癢、惡心嘔吐及腹痛，給予停藥、吸氧、補液、靜脈推注地塞米松、肌內注射苯海拉明處理后癥狀逐漸緩解；后未再使用奧沙利鉑；無其他因素導致該不良反應。關聯性評價：很可能。根據CTCAE V4.0變態反應分級評為2級。

2.2奧沙利鉑變態反應類型及機制

2.2.1IgE介導的I型超敏反應 鉑類藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)引起的輸液反應多數是IgE介導的經典Ⅰ型變態反應。BRANDI等[3]對124例接受含奧沙利鉑方案化療的晚期大腸癌患者進行觀察。其中17例出現程度不等的過敏表現。除2例患者出現在輸液結束，其他所有患者均出現在奧沙利鉑輸注10～15 min，發生較為迅速，經過處理后癥狀消失也較快，具有典型的Ⅰ型超敏反應的特征。該患者給藥約5 min后出現全身瘙癢、惡心嘔吐、腹痛癥狀，立即停藥并給予吸氧、抗過敏等對癥治療后逐漸好轉，符合I型超敏反應的臨床表現。

2.2.2IgG/IgM介導的Ⅱ型超敏反應 文獻報道了鉑類藥物的少數Ⅱ型(免疫介導性溶血性貧血或血小板減少)反應病例[1，4-5]。BENCARDINO 等[5]發表了迄今為止規模最大的關于奧沙利鉑介導的自身免疫反應系列病例報道，共分析了61例奧沙利鉑介導的免疫相關病例。可表現為自身免疫性溶血、Evan’s綜合征、免疫性血小板減少癥、罕見的免疫性全血細胞減少等。發生的平均時間為16.7個治療周期。可在奧沙利鉑輸注過程中或輸注后不久，表現為后腰背部疼痛、發熱、畏寒、黃疸、血紅蛋白尿、腎衰竭等。目前大多數學者認為這種自身免疫性反應一般發生在較高累積劑量之后才會誘導產生。

2.2.3細胞因子的大量釋放 該類患者過敏往往發生在奧沙利鉑靜脈滴注1 h以后至結束后數小時，一般癥狀持續時間較長，患者大多表現為畏寒、發熱，可合并有血壓下降等表現。TONINI等[6]認為奧沙利鉑發生過敏很可能是其作為超級抗原，通過直接結合于抗原提呈細胞的MHCII類分子，從而刺激T細胞的增殖以及大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子的釋放所致。

2.3脫敏治療 數項回顧性研究分析了與奧沙利鉑過敏相關的危險因素，結果不盡相同，包括年輕、女性、挽救性治療(二線或以上)、單次大劑量用藥、曾接觸過鉑類等[7-9]。發生了奧沙利鉑超敏反應的患者應暫停藥物輸注并給予對癥處理。有任何I型全身性變態反應特征的表現及嚴重變態反應時( 3級或以上)，需立即使用類固醇激素及抗組胺藥治療，必要時加用腎上腺素。

曾出現鉑類相關全身性變態反應特點的患者應換為其他替代藥物或使用脫敏方案[1-2]。脫敏治療采用高度可控、劑量遞增的一系列連續步驟再次使用該致敏藥物，以期使患者能夠繼續從中獲益。但對于既往發生過化療誘導的發皰性或剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥的患者，脫敏治療是絕對禁忌。此外，脫敏治療對預防其他特異體質性免疫反應的復發是無效的，如血清疾病、溶血性貧血[1-2]。該患者出現了周身瘙癢、腹痛及惡心嘔吐的全身癥狀且無脫敏禁忌，鑒于奧沙利鉑在消化道腫瘤的重要地位，可考慮脫敏治療為合理的選擇。

關于奧沙利鉑脫敏治療盡管經驗較少，但基于卡鉑建立的脫敏治療方案已有成功應用于奧沙利鉑的報道[10-12]。ROBINSON等[13]等報道，10例患者(其中6例為中重度過敏患者，4例為輕度過敏患者)于再次應用鉑前進行地塞米松、西咪替丁、鹽酸苯海拉明預處理，將所需鉑劑量按1：1000、1：100、1：10、1：1稀釋或滴速倍比增加，4 h以上滴完，具體步驟為：將所需奧沙利鉑劑量混合在5%葡萄糖溶液100 mL中，抽取0.1 mL濃溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：1000稀釋)，滴注時間1 h以上；如耐受，抽取1 mL濃溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：100稀釋)，滴注時間1 h以上；如耐受，抽取10 mL濃溶液加入5%葡萄糖溶液100 mL(1：10稀釋)，滴注時間1 h以上；如耐受，滴注剩余的溶液(1：1稀釋)，滴注時間1 h以上；或者按通常速率的25%滴注1 h；如耐受，按照通常速率的50%給藥1 h；如耐受，按照通常速率的75%給藥1 h；如耐受，按照通常的速率給予剩余的藥品。

患者均有良好的耐受性(5例按濃度配比稀釋脫敏，5例按滴速倍比增加脫敏)，無明顯變態反應發生。選擇何種脫敏方式基于患者及臨床醫生的意愿，未見明顯差異因素。ALTWERGER等[14]也應用了上述相似的方案，75%因發生變態反應而進行脫敏的患者耐受良好(42/56，其中包含3例重度變態反應患者)，平均完成6.1個周期化療(范圍0～23個周期)。

基于ROBINSON等[13]研究中濃溶液的配比情況及該患者奧沙利鉑的使用劑量(130 mg)，臨床藥師對1.3 mg·mL-1濃度下藥物的穩定性作出了分析。EIDEN等[15]研究表明，在5%葡萄糖溶液中，濃度為1.3 mg·mL-1奧沙利鉑，在4 ℃和20 ℃下在聚氯乙烯、聚丙烯和聚乙烯輸液袋中穩定至少14 d，而不需考慮光照；儲存期間未檢測到顏色變化，并且pH值保持穩定；在研究期間的任何樣品中均未檢測到微生物污染。

按照奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液 500 mL，滴注3 h的常規速率，筆者根據文獻步驟[6]整理了該患者脫敏速率換算表(按照20滴為1 mL計算)，見表1。

2.4預處理 在鉑類藥物應用之前不常規進行預處理用藥，但對于既往發生過變態反應的患者，進行預處理或為合理的選擇[2，13-14]。ROBINSON等[13]研究中按滴速倍比增加的方式預處理藥物的劑量較大(地塞米松：每6 h20 mg，4～8次；西咪替丁：每8 h300～600 mg，3 h共滴注252 mL，剩余液體按照56滴·min-1給予，約90 min，滴注時間共計約4.5 h。

表1 脫敏速率換算

3～6次；苯海拉明：每6 h25～50 mg，4～8次)，臨床藥師對降低預處理劑量的可行性進行了分析。SUENAGA等[2]的一項納入272例接受奧沙利鉑患者的系列研究顯示，在所有治療周期前患者均接受了法莫替丁(40 mg)和地塞米松(8 mg)的初級預防方案(第4周期后加用苯海拉明50 mg 口服)，有48例患者發生變態反應。后續對上述48例過敏患者中發生1或2級變態反應的30例患者進行了地塞米松劑量增加至20 mg及延長輸注時間至4～6 h的二級預防，結果顯示19例患者(63.3%)在至少2個周期內沒有反應，大部分患者的治療時間可能比對二級預防無效的患者長4個周期(2個月)。

因該二級預防方案排除了發生3/4級變態反應的患者，對于3/4級變態反應患者，ROBINSON等[13]的預處理方案或為更合理的選擇。接受二級預防后依然過敏的患者需停止此脫敏方案。

患者于2018年5—8月間斷進行了奧沙利鉑化療4個周期。給藥前30 min，均接受了西咪替丁300 mg 靜脈滴注+地塞米松 20 mg靜脈推注+苯海拉明50 mg肌內注射的預處理，后按滴速倍增脫敏方案進行奧沙利鉑輸注，輸注時間4～5 h，耐受良好，后因疾病進展停藥。

隨著奧沙利鉑的日益廣泛應用及其在消化道腫瘤治療中的重要地位，應對其變態反應有足夠的警惕和認識。臨床藥師結合相關文獻及患者情況針對脫敏治療及預處理向臨床提供了詳細參考建議，并分析了藥物濃溶液的穩定性，為患者再次合理應用致敏藥物提供了依據。