催乳素、血管內皮生長因子與乳腺癌的分期、病理類型、分子分型的關系

楚澤浩 董露露 王芳 谷元廷

鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科 鄭州 450052

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。根據TNM分期方法，乳腺癌分為0期、I期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期。病理類型可分為浸潤性癌和非浸潤性癌。乳腺癌是一種異質性疾病，有許多臨床亞型[2]，根據雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)以及ERBB2受體(HER2)的狀態，乳腺癌可分為LuminalA型、LuminalB型、ERBB2+型以及Basal-like型。在臨床工作中，乳腺癌的腫瘤標志物較少且靈敏度較低，然而許多研究表明,催乳素(PRL)、血管內皮生長因子(VEGF)在乳腺癌發生、發展中起重要作用[3-4]。本研究通過收集大量乳腺癌患者以及良性乳腺疾病患者的臨床資料，分析PRL、VEGF與乳腺癌的分期、病理類型、分子分型的關系，進一步提高對乳腺癌的認識，并探討催乳素、VEGF在乳腺癌的生長、侵襲和轉移中作用。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015-01—2019-08間我院收治的758例乳腺癌患者為觀察組。入選標準：(1)術后病理結果確診為乳腺癌，且行免疫組織化學檢測。(2)患者為初次就診，之前未行化療、內分泌及靶向藥物治療。(3)非妊娠期及哺乳期女性，且不合并其他部位惡性腫瘤。(4)有完整的病歷資料、實驗室檢查及影像學檢查結果(包括PRL、VEGF等)。年齡26～71歲，平均49.1歲。TNM 0期63例(8.3%)，I期104例(13.7%)，Ⅱ期343例(45.2%)，Ⅲ期207例(27.3%)，Ⅳ期41例(5.4%)。浸潤性癌695例(91.7%)，包括浸潤性導管癌597例(78.7%)、浸潤性小葉癌60例(7.9%)、腺癌12例(1.6%)、硬癌9例(1.2%)、黏液腺癌6例(0.8%)、小管癌4例(0.5%)、其他浸潤性癌7例(0.9%)。非浸潤性癌63例(8.3%)，包括導管內癌52例(6.9%)、小葉原位癌11例(1.5%)。分子分型為LuminalA型218例(28.9%)、LuminalB型321例(42.3%)、ERBB2 +型102例(13.5%)、Basal-like型117例(15.4%)。選取相同時間段內病理診斷為良性乳腺疾病的500例患者作為對照組。入選標準：(1)無乳腺癌及其他部位惡性腫瘤史。(2)無內分泌系統疾病，近期未曾服用內分泌系統藥物。年齡22～74歲，平均48.3歲。乳腺纖維腺瘤378例(75.6%)，乳腺腺病69例(13.8%)，導管內乳頭狀瘤41例(8.2%)，其他12例(2.4%)。2組患者的年齡差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法患者入院后均測定血清PRL及VEGF。方法為化學發光微粒子免疫分析法，試劑及測定儀器均由羅氏公司生產。手術方式：乳腺癌改良根治術(538例)，全乳房切除術+前哨淋巴結活檢術(167例)，保乳手術(53例)。其中有11例行乳房假體植入術。術后均行常規組織病理學檢查及免疫組化檢測。ER及PR以1%為陽性分界值。HER-2(+++)為陽性，HER-2(++)時進一步行FISH(熒光原位雜交)檢驗確定是否陽性，其他情況為陰性。Ki-67以14%為陽性分界值。所有病理切片均由我院病理科專家審核。

2 結果

2.12組患者的年齡、居住地等指標比較乳腺癌患者與良性乳腺疾病患者的年齡、居住地、絕經狀態對比差異無統計學意義(P值分別為0.291、0.851、0.704)。乳腺癌患者的PRL、VEGF均高于良性乳腺疾病患者，差異均有統計學意義(P均<0.001)。見表1。

表1 2組患者的年齡、居住地等指標比較

2.2不同類型乳腺癌患者的PRL、VEGF比較(1)TNM分期≥Ⅱ期乳腺癌患者的PRL、VEGF明顯高于<Ⅱ期的患者(P均<0.01)。(2)浸潤性乳腺癌患者的PRL、VEGF高于非浸潤性乳腺癌患者(P均<0.001)。(3)Luminal A型及B型患者的催乳素明顯高于ERBB2+型及Basal-like型，ERBB2+型及Basal-like型患者的VEGF明顯高于LuminalA型和B型(P均<0.001)。見表2。

3 討論

盡管人類對于惡性腫瘤的研究已經取得了巨大的進步，但乳腺癌仍然是一個重要的健康問題[5]。在世界范圍內，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率預計將在未來幾年顯著增加[6]。目前國外關于PRL、VEGF和乳腺癌的研究也取得了一定的進展，但具體和乳腺癌的分期、病理類型、分子分型有怎樣的關系，還未達成共識。本研究發現PRL、VEGF在乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者以及不同類型乳腺癌患者中存在顯著差異。

表2 不同類型乳腺癌患者的催乳素、血管內皮生長因子比較

注：a、b分別指PRL、VEGF在各類乳腺癌患者中的比較。

PRL是一種神經內分泌多肽激素，在乳腺組織中PRL可通過激活PRLR / Jak2 / Stat5途徑促進乳腺上皮細胞的發育和終末分化[7]，并可通過PRL / PRLR自分泌功能在乳腺癌細胞的生長中發揮重要作用進而導致乳腺癌的發生[8]。PRL 誘導的PAK1(p21小GTP酶活化激酶1)酪氨酰磷酸化促進FAK(黏著斑激酶)去磷酸化，使乳腺癌細胞運動能力增強，進而使乳腺癌細胞更容易侵襲和轉移[9]。PRL還可以通過一種磷酸化的形式干擾野生型BRCA1基因的細胞周期調節功能[10]。本研究中乳腺癌患者的PRL明顯高于良性患者，分期≥Ⅱ期的乳腺癌患者的PRL高于<Ⅱ期的患者，浸潤性乳腺癌患者的PRL高于非浸潤性乳腺癌患者，進一步證實了PRL可促進乳腺癌的生長、浸潤和轉移。另一方面，PRL在不同分子分型的乳腺癌中表達也不同。Hachim等人發現PRL上調的乳腺癌基因在Luminal A型有更高的表達，而在高度侵襲性的乳腺癌亞型中(如Basal-like型)則表達較低[11]。本研究發現Luminal A型及B型患者的PRL明顯高于ERBB2+型及Basal-like型(P<0.001)。因此，基于上述多種PRL參與的信號通路，今后有望開發新藥物通過阻斷這些途徑為乳腺癌的治療提供新的方法。

新血管的形成在乳腺癌的發生和發展中至關重要。癌細胞需要營養物質、氧氣和排泄廢物的能力。這些要通過血管生成來實現的，血管生成是從已有的血管形成新的血管網絡，這個過程是導致乳腺癌生長和轉移的關鍵因素之一，缺乏對腫瘤血管生成的嚴格控制是導致正常血管生成與腫瘤血管生成之間的存在差異的原因。另外，新生的腫瘤血管更加不規則，動靜脈吻合或盲端較多，不規則的結構導致化療藥物灌注不足，從而使癌細胞更容易耐藥并選擇出侵襲性更強的癌細胞亞株。VEGF是血管生成的關鍵調節因子，在癌組織中高度表達，并與乳腺癌的侵襲性相關[12]。相比于傳統的乳腺癌腫瘤標志物CA153，VEGF有更高的靈敏度和陽性預測值[13]。VEGF可作為區分乳腺良性腫瘤和乳腺癌的一項指標,其表達水平和腫瘤大小、TNM分期有關[14]。VEGF在不同亞型的乳腺癌中表達也不同，有研究表明，在ERBB2+型乳腺癌中VEGF表達最高，并且相對于管腔型乳腺癌(Luminal A型及B型)，Basal-like型乳腺癌中VEGF也過表達[15]。Basal-like型(三陰性)乳腺癌在所有乳腺癌亞型中侵襲性和轉移性最強，并且有效的治療方法非常有限。本研究中，乳腺癌患者的VEGF明顯高于良性乳腺疾病患者，分期≥Ⅱ期患者的VEGF高于<Ⅱ期患者，并且浸潤性乳腺癌患者的VEGF高于非浸潤性乳腺癌患者，ERBB2+型及Basal-like型患者的VEGF明顯高于LuminalA型和B型。與上述研究結果相一致。

綜上所述，PRL、VEGF與乳腺癌的分期、病理類型、分子分型密切相關，可作為區分乳腺腫瘤良惡性的一項指標。其值的高低可以反映腫瘤的惡性程度及分期，這對乳腺癌的診斷及今后治療方案的選擇可起到一定的指導作用。