扶正復方顆粒對化療所致白細胞減少癥的臨床療效及后續化療接受率的影響

邢秀玲， 趙海鷹， 田菲， 王巍， 李麗君，孫映雪， 劉偉然， 王海燕， 杜美容

（1.唐山市婦幼保健院，河北唐山 063000；2.中國人民解放軍第九八二醫院，河北唐山 063004；3.天津中醫藥大學附屬第一醫院，天津 300192）

惡性腫瘤已成為嚴重危害我國居民健康的主要原因。據報道[1]顯示，我國惡性腫瘤的發病率和死亡率均高于全球平均水平。雖然化療作為惡性腫瘤的常用臨床治療手段之一，不僅可以提高患者生存率，還能降低術后復發及腫瘤轉移的風險，但是化療缺乏靶向性，在殺死腫瘤細胞的同時也殺死大量正常細胞，引起骨髓抑制等不良反應，表現為白細胞及中性粒細胞減少等，引起患者免疫力低下，后果較為嚴重。而中醫藥在改善化療后白細胞減少方面優勢明顯[2-3]。本研究主要觀察在常規治療的基礎上應用扶正復方顆粒對化療所致白細胞減少癥患者的治療作用，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2016年3月～2019年3月期間在天津中醫藥大學附屬第一醫院及中國人民解放軍第二五五醫院進行術后化療的惡性腫瘤患者，共100 例。年齡31～72 歲，平均年齡（57.35 ± 7.45）歲。所有患者均經影像學及組織活檢病理學確診且接受手術治療，術后需進行化學藥物治療。按腫瘤類型采用分層隨機法將患者隨機分為治療組和對照組，每組各50 例。本研究符合醫學倫理要求并通過天津中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準①經影像學及組織活檢病理檢查確診為肺癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、腸癌等惡性腫瘤且接受手術治療；②為初診初治病例并具有術后化療指征，能夠完成1個周期（21 d）含紫杉類藥物的聯合化療方案治療；③預計生存期≥6 個月；④化療前血常規[包括白細胞（WBC）計數、血小板（PLT）、血紅蛋白（HGB）]正常；⑤無心、腦、肝、肺、腎等其他嚴重疾病病史；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.3 排除標準①不符合納入標準的患者；②精神病患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④發生骨髓轉移的患者；⑤預計生存期＜6個月的患者；⑥依從性差，未按規定用藥，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）治療。用法：rhG-CSF（江蘇克勝藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H32023777；規格：50 mg/支），皮下注射，每次300 μg，每天1次。

1.4.2 治療組 在對照組的基礎上給予扶正復方顆粒治療。用法：扶正復方顆粒（為本院制劑，由黨參、白術、茯苓、甘草、冬蟲夏草、黃芪、龜板、鱉甲等中藥組成），口服，每次10 g，每天3 次。

1.4.3 療程 2 組患者均給予連續治療2 個周期，每個周期為21 d。

1.5 觀察指標及療效判定

1. 5. 1 WBC 及中性粒細胞（NEUT）檢測 觀察2 組患者每個周期化療前及化療后7 d、14 d、21 d外周血WBC 及NEUT 的變化情況，其中化療前及化療后7 d、14 d、21 d的數值均取2個周期的平均值。

1.5.2 中醫證候評分 觀察2 組患者治療前后中醫證候評分的變化情況。依據《中醫病證診斷療效標準》[4]對頭暈目眩、面色少華、神疲乏力及納呆食少等9項主癥和頭暈目眩、惡心、嘔吐、潮熱等11項次癥進行評分，各項證候分為無、輕、中、重4 個等級，主癥分別計0、2、4、6 分，次癥分別計0、1、2、3 分，各項積分之和為該患者的中醫證候評分，分值越低提示癥狀越輕微。

1.5.3 療效判定 觀察2 組患者治療2 個周期后的臨床療效。療效判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中的相關標準。顯效：連續2 次WBC 上升至4.0×109/L 以上，持續2 周以上，其臨床癥狀明顯減輕或基本消失；有效：WBC 上升至3.0 × 109/L 以上或較治療前升高0.5 × 109/L 以上，且NEUT ＞1.5×109/L，維持2 周以上；無效：經充分治療后，WBC 無明顯改變，臨床癥狀未見好轉。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.5.4 生活質量評價 以《實用腫瘤內科學》[6]中的Karnofsky評分（簡稱KPS評分）為生活質量的評估標準。觀察2組患者治療前后KPS評分的變化情況。

1.5.5 后續化療接受率 對每例患者是否能夠進行后續化療進行統計，比較2組患者的后續化療接受率情況。

1.6 統計方法應用SPSS 18.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差(±s)表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者的基線資料比較對照組50 例患者中，男28例，女22例；年齡為33～72歲，平均年齡為（55.3 ± 6.8）歲。治療組50 例患者中，男26 例，女24 例；年齡為31～70 歲，平均年齡為（59.2±7.2）歲。2組患者的性別、年齡和腫瘤類型等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療2 個周期后，治療組的總有效率為94.0%，對照組為76.0%，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

2. 3 2 組患者化療前后外周血WBC 和NEUT 比較表2 結果顯示：化療前，2 組患者的WBC、NEUT 平均值均屬正常范圍，組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。化療后7 d，2 組患者的WBC 和NEUT 均較化療前明顯下降（P＜0.05），但治療組的下降幅度均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。化療后14 d，2 組患者的WBC和NEUT 均呈升高趨勢，與化療后7 d 比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組的升高幅度明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。化療后21 d，2組患者的WBC和NEUT均較化療后14 d 明顯升高（P＜0.05），且治療組的升高作用明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中治療組的WBC 和NEUT 均基本恢復至化療前水平（P＞0.05），而對照組的WBC和NEUT 仍低于化療前水平（P＜0.05）。

表2 2組患者化療前后外周血WBC和NEUT 比較Table 2 Comparison of the peripheral WBC and NEUT levels in the two groups before and after chemotherapy [±s，n/（×109·L-1）]

表2 2組患者化療前后外周血WBC和NEUT 比較Table 2 Comparison of the peripheral WBC and NEUT levels in the two groups before and after chemotherapy [±s，n/（×109·L-1）]

①P＜0.05，與化療前比較；②P＜0.05，與化療后7 d比較；③P＜0.05，與化療后14 d 比較；④P＜0.05，與對照組同期比較

組別對照組治療組N/例50 50 50 50 50 50 50 50時間化療前化療后7 d化療后14 d化療后21 d化療前化療后7 d化療后14 d化療后21 d WBC 5.18±0.79 3.65±0.97①4.06±1.03①②4.98±0.98①③5.06±0.95 3.95±0.83①④4.22±0.91①②④5.08±0.89③④NEUT 3.78±0.78 2.89±0.82①①3.21±0.69①②3.64±0.75①③3.57±0.76 2.98±0.84①④3.32±0.88①②④3.83±0.79③④

2.4 2組患者治療前后中醫證候評分比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫證候評分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組的下降作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后KPS評分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的KPS 評分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組的升高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組患者治療前后中醫證候評分比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后中醫證候評分比較Table 3 Comparison of the TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組治療組tP N/例50 50中醫證候評分治療前42.5±7.6 41.7±8.1 0.404 0.688治療后15.4±3.2①19.1±3.6①②4.919 0.000 t 20.043 0.000 P 0.000 0.000

表4 2組患者治療前后KPS評分比較Table 4 Comparison of the KPS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表4 2組患者治療前后KPS評分比較Table 4 Comparison of the KPS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組治療組tP N/例50 50 KPS評分治療前70.5±11.3 71.7±11.6 0.462 0.673治療后80.4±10.4①87.2±9.6①②3.019 0.002 t 6.963 3.742 P 0.000 0.001

2. 6 2 組患者后續化療接受率比較表5 結果顯示：治療組有1例患者不接受后續化療，后續化療接受率為98.0%；對照組有2例患者不接受后續化療，后續化療接受率為96.0%；組間比較（χ2檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組患者后續化療接受率比較Table 5 Comparison of the acceptance rate of subsequent chemotherapy in the two groups [n/例（p/%）]

3 討論

化療是臨床治療惡性腫瘤主要方法之一，旨在延長生存時間并提高惡性腫瘤控制效果，但化療藥物缺乏特異性，常常引起骨髓抑制并對造血系統造成破壞，致使外周血白細胞降低[7]。白細胞是有免疫作用的血細胞，能吞噬和消滅入侵的病原體，是細胞防御的關鍵組成部分。惡性腫瘤化療后致白細胞減少癥患者以WBC 快速下降為主要臨床表現，可導致繼發感染如敗血癥、中樞神經感染等危重癥[8]，進而影響化療進度，甚者終止化療，使治療失敗，從而嚴重影響患者的生活質量和臨床療效。因此，如何防治化療過程中的白細胞減少，是保證惡性腫瘤治療效果的關鍵。目前，西醫臨床采用rhG -CSF、維生素B4、B6、利血生、氨肽素、鯊肝醇、肌苷等藥物進行治療[9]，療效確切，但存在發熱、骨痛、肌肉酸痛等不良反應。根據惡性腫瘤化療后白細胞減少癥患者臨床多表現為頭暈、肢體酸軟、疲乏無力、精神萎靡、食欲減退等，中醫學將其歸屬于“虛勞”范疇，認為臟腑機能衰憊，陰陽氣血虧虛為腫瘤發生的基礎[10]；而化療藥物屬于外邪，進入人體后造成正氣損傷，累及脾腎，久之致氣血生化乏源而發為本病[11]。因此，中醫治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥當以健脾益氣、滋腎養血為主。

近年來，中醫藥對惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的治療越來越成熟[12-15]。中醫學從整體觀念出發，以理法方藥和辨證論治為原則，通過扶正與祛邪相結合，根據患者情況進行個性化治療，充分發揮中醫藥特色與優勢，不僅能夠提升患者的外周血白細胞，還能降低化療藥物的不良反應，提高患者生活質量，達到延長患者生命的目的。本研究應用的扶正復方顆粒由黨參、白術、茯苓、甘草、冬蟲夏草、黃芪、龜板、鱉甲等組成，其中黃芪善扶正益氣，冬蟲夏草有補腎益精之效，合黃芪有補氣生血之義，為君藥；現代研究[16]認為，黃芪乃補藥之上品，能夠通過補益臟腑虛損而防止腫瘤患者化療后并發癥的發生，同時黃芪多糖與化療藥物同用，能夠提高相關蛋白的表達及小鼠的免疫功能，且對小鼠的腫瘤細胞具有抑制作用[17-18]。黨參、白術、茯苓健脾益氣，為臣藥；李義波等[19]通過實驗研究表明，黨參多糖能夠通過影響小鼠造血干細胞相關蛋白的表達，延緩造血干細胞的衰老；王燦紅等[20]的實驗結果也表明，羧甲基茯苓多糖具有減輕環磷酰胺等化療藥物的毒副作用，改善腫瘤的微環境，調節小鼠免疫功能等藥理作用。龜板、鱉甲善養肝腎之陰，配伍應用有益氣養陰之功，為佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。全方合用，重在健脾益氣、滋陰益腎。臨床應用顯示其與化療藥有明顯的協同作用，在化療的同時加用扶正復方顆粒的療效優于單用化療藥。

本研究結果顯示：在療效方面，治療組的總有效率為94.0%，對照組為76.0%，治療組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在外周血WBC 和NEUT 方面，化療后7 d，2組患者的WBC和NEUT均較化療前明顯下降（P＜0.05），但治療組的下降幅度均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。化療后14 d和21 d后，2組患者的WBC 和NEUT 均較前1個觀察時點明顯升高（P＜0.05），且治療組的升高作用明顯優于對照組（P＜0.05），并均基本恢復至化療前水平（P＞0.05），而對照組的WBC 和NEUT 仍低于化療前水平（P＜0.05）。在中醫證候評分及生活質量方面，治療后，2組患者的中醫證候評分均較治療前明顯下降（P＜0.01），KPS 評分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對中醫證候評分的下降作用和對KPS 評分的升高作用均明顯優于對照組（P＜0.01）。在后續化療方面，治療組有1 例患者不接受后續化療，后續化療接受率為98.0%；對照組有2例患者不接受后續化療，對照組后續化療接受率為96.0%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。由此表明，扶正復方顆粒治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥有良好效果，能保護患者骨髓造血功能，升高外周血白細胞水平，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量，并對后續化療有一定輔助作用。