補腎強督方聯合柳氮磺砒啶治療強直性脊柱炎有效性和安全性系統評價

雷駿軒， 戴琳， 黃帆， 黃艷玲， 夏靜嫻， 李敏， 范志勇， 郭汝松， 徐聯洋

（1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種累及骶髂關節和中軸骨的風濕性炎癥性自身免疫疾病[1]。臨床特征主要體現在關節骨化引起的關節強直和脊柱畸形。該病多發于中青年男性，發病后惡化快，對患者生活能力產生較大影響。流行病學調查顯示，該病全球發病率為0.1%～1.4%，我國總體患病率為0.3%[2]。在性別分布上，盡管有學者提出男女患病率無差異，但在我國調查結果不盡相同，一般以男女比例約3∶1為準，發病高峰年齡在15～35歲之間，平均25歲[3]。

強直性脊柱炎的病因與機制尚未完全明確，一般認為與遺傳、環境、內分泌失調及自身免疫功能相關。已有研究[4-5]證實人類白細胞抗原B27（HLA-B27）陽性的強直性脊柱炎患者發病率較高，且癥狀較HLA-B27 陰性者嚴重，并伴有明顯家族聚集性。現階段對該病暫無根治方法，治療上大多以控制患者癥狀、改善疾病預后為主。西醫治療強直性脊柱炎用藥以非甾體類抗炎藥（NASIDs）、緩解病情抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質激素和生物制劑為主。NASIDs 為首選藥物，但不能阻止病情進展且不良反應多[6]，糖皮質激素主要應用于局部但不作常規使用，生物制劑腫瘤壞死因子α（TNF-α）因停藥后副作用大、價格昂貴等因素尚未成為常規用藥。DMARDs 類藥物主要包括柳氮磺吡啶（SSZ）、甲氨喋呤（MTX）和沙利度胺等，可在一定程度上改善病情，阻止或減緩病變組織器官被破壞。其中SSZ臨床應用廣泛，其改善關節癥狀療效較顯著，可降低血清免疫球蛋白A（IgA）水平[7]，但起效較慢、抗炎作用欠佳，與其他藥物配合使用效果更佳。

強直性脊柱炎在中醫屬“痹癥”范疇，其基本病機為肝腎不足，督脈虧空。中醫治療方法不同醫家各有差異，但均以補腎活血祛邪為主，臨床多用補腎強督法。大量的臨床試驗證明補腎強督方治療強直性脊柱炎效果顯著，能明顯改善患者癥狀，且具有良好的抗炎和免疫調節作用[8-10]。其療效機制可能與直接影響強直性脊柱炎患者的骨代謝有關，如有研究結果[11]表明，補腎強督方可能通過抑制成纖維細胞的增殖，調節成纖維細胞縫隙連接蛋白43（Cx43）半通道以抗強直性脊柱炎骨化、延緩骨質病變等。本研究采用Meta 分析的方法系統評價補腎強督方聯合柳氮磺砒啶治療強直性脊柱炎的臨床療效及安全性，以期為其臨床應用提供循證參考。

1 資料與方法

1. 1 文獻納入標準（1）研究類型為補腎強督方聯合柳氮磺砒啶治療強直性脊柱炎的臨床隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗，僅限中、英文，無論是否采用盲法。（2）納入文獻中的研究對象均符合美國風濕病學會1984 年修訂的強直性脊柱炎的“紐約標準[12]”。（3）干預措施：對照組給予柳氮磺砒啶治療；試驗組采用補腎強督方（熟地黃、淫羊藿、狗脊、附子、鹿角膠、杜仲、骨碎補、補骨脂、羌活、獨活、桂枝、川續斷、赤芍、白芍、知母、防風、牛膝、穿山甲）聯合柳氮磺砒啶治療。兩組間的其他基礎干預措施一致。（4）結局指標包括Bath 強直性脊柱炎功能指數（BASFI）、Bath 強直性脊柱炎病情活動指數（BASDAI）、血沉（ESR）水平、C 反應蛋白（CRP）水平、脊柱痛、不良事件。

1. 2 文獻排除標準（1）數據記錄不完整而無法追溯的文獻，以及各數據庫重復檢出或重復發表的文獻；（2）非臨床研究類文獻，如綜述、理論探討、實驗研究等；（3）非臨床隨機對照試驗文獻，如個案報道、病例系列觀察等；（4）診斷標準不符或無相關結局指標的文獻；（5）以非強直性脊柱炎病變為主要對象的臨床研究文獻。

1. 3 檢索策略檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wanfang Data）、PubMed、CENTRAL、EMbase、Cochrane Library 等國內外主要數據庫中有關補腎強督方聯合柳氮磺砒啶治療強直性脊柱炎的臨床對照試驗。檢索時間從各庫建庫時間至2019 年6 月。采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索，多次預檢索后確定檢索策略。同時輔以灰色文獻檢索，即與本領域專家及通訊作者取得聯系以獲取上述檢索缺乏的重要信息，采用手工檢索方式檢索相關核心期刊和相關書籍；追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞采用ankylosing spondylitis、Bushen Qiangdu Recipe、Sulfasalazine 等；中文檢索詞為：強直性脊柱炎、補腎強督方、柳氮磺砒啶等。以PubMed 為例，其檢索策略為： #1 Bushen Qiangdu Recipe， #2 Sulfasalazine， #3 Azulfidine， #4 Salazopyrin， #5 Salazosulfapyridine；#6：#2 OR #3 OR #4 OR #5；#7： #1 AND #6； #8 ankylosing spondylitis， #9 random；#10：#1 AND #6 AND #8 AND #9，即為檢索結果。

1.4 文獻資料的管理與提取文獻檢索完成后，將所有檢出文獻題錄導入NoteExpress 文獻管理軟件進行批量管理。首先剔除重復檢出或重復發表的文獻，再由兩位評價員各自獨立閱讀文獻標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，判斷是否真正符合納入標準，然后由兩位評價員交叉核對納入結果。若遇分歧則通過內部討論解決或由第3位評價員重新進行評價。如果初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文，最后追查確定文獻的參考文獻。資料提取的主要內容包括納入研究的基本信息（第一作者、發表時間）、干預措施（藥物、劑量、頻次等）、結局指標（BASFI、BASDAI和不良反應等情況）。

1.5 文獻質量評價按Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，具體包括：隨機方法是否正確；是否分配隱藏；是否對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；結果數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源[13]。

1.6 統計方法采用Revman 5.3 軟件對納入的文獻進行Meta 分析。首先對納入的研究進行異質性檢驗，當P ≥0.10且I2≤50%，則各研究間異質性較小，具有同質性，采用固定效應模型分析。若P＜0.10 且I2＞50%，則說明各研究間具有統計學異質性，應盡可能找出異質性來源，若不存在臨床及方法學異質性則采用隨機效應模型進行合并分析。數值變量選擇均數差（weighted mean difference，WMD）或標準化均數差（standard mean difference，SMD）為合并統計量。各效應量均用95%可信區間（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05表示差異有統計學意義。若各研究間存在明顯的臨床異質性，則對其進行亞組分析。必要時，進行敏感性分析以檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果根據檢索策略初步得到文獻60篇，通過其他資源補充獲得相關文獻0篇。查重剔除重復文獻后剩余47 篇，閱讀題目和摘要初步篩選后剩余16 篇，全面閱讀文獻后再次篩選剩余4 篇。必要時打電話或發郵件咨詢作者，最終納入合格RCT文獻共4篇[14-17]，合格病例共1 165例。文獻檢索流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價采用Cochrane Handbook 5.3 推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評估。在隨機序列產生方面，納入的4篇文獻均提及隨機，有2 項研究描述了隨機方法如何產生，該方法為“隨機數字表法”。納入研究均未提及盲法及分配隱藏，有1項研究報告退出數據，未發現選擇性報告研究結果的情況。

2.3 結局指標的Meta分析結果

圖1 文獻檢索流程及結果Figure 1 Literature screening process and results

2.3.1 BASFI 共納入4 篇文獻[14-17]，經統計學檢驗異質性較小（P=0.31，I2=17%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示試驗組改善BASFI的作用優于對照組，差異有統計學意義（WMD=-0.23，95%CI[-0.38，-0.08]，P=0.002），見圖2。

2.3.2 BASDAI 共納入4 篇文獻[14-17]，經統計學檢驗異質性高（P＜0.000 01，I2=92%），故行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質性高（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示試驗組改善BASDAI的作用與對照組比較，差異無統計學意義（WMD =-0.44，95%CI[-1.3，0.41]，P=0.08），見圖3、圖4。

2.3.3 ESR 共納入4篇文獻[14-17]，經統計學檢驗異質性高（P＜0.000 01，I2=99%），故進行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質性較高（P =0.08，I2=67%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示試驗組改善ESR 的作用與對照組比較，差異有統計學意義（WMD=-7.21，95%CI[-18.04，3.62]，P＜0.000 01），結果見圖5、圖6。

2.3.4 CRP 共納入4篇文獻[14-17]，經統計學檢驗異質性高（P＜0.000 01，I2=100%），故進行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質性較高（P＜0.000 01，I2=100%），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示試驗組改善CRP 的作用與對照組比較，差異有統計學意義（WMD =-13.93，95%CI[-32.18，4.32]，P＜0.000 01），結果見圖7、圖8。

2.3.5 脊柱痛 共納入3篇文獻[15-17]，經統計學檢驗異質性較小（P = 0.33，I2= 10%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示試驗組改善脊柱痛的作用優于對照組，差異有統計學意義（WMD=-0.33，95%CI[-0.64，-0.03]，P=0.03），結果見圖9。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

①：BASFI；②：BASDAI；③：ESR；④：CRP；⑤：脊柱痛

作者趙浩2017[14]朱俊嶺2018[15]王昊2011[16]王昊2013[17]樣本量（n/例）試驗組30 30 72 90對照組30 30 286 600平均年齡（t/歲）試驗組35.6±4.1 31.57±9.25 31.56±10.29 33.29±15.76對照組34.9±3.2 33.42±10.63 32.41±11.53 34.72±16.83干預措施試驗組補腎強督方聯合柳氮磺砒啶補腎強督方聯合柳氮磺砒啶補腎強督方聯合柳氮磺砒啶補腎強督方聯合柳氮磺砒啶對照組柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶療程（t）未報道3個月6個月2個月結局指標①②③④①②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤

圖2 兩組改善BASFI的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of Meta-analysis results of BASFI improvement in the two groups

圖3 兩組改善BASDAI的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis results of BASDAI improvement in the two groups

圖4 兩組改善BASDAI的亞組分析森林圖Figure 4 Forest plot of subgroup analysis results of BASDAI improvement in the two groups

圖5 兩組改善ESR的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis results of ESR improvement in the two groups

圖6 兩組改善ESR的亞組分析森林圖Figure 6 Forest plot of subgroup analysis results of ESR improvement in the two groups

圖7 兩組改善CRP的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of Meta-analysis results of CRP improvement in the two groups

圖8 兩組改善CRP的亞組分析森林圖Figure 8 Forest plot of subgroup analysis results of CRP improvement in the two groups

圖9 兩組改善脊柱痛的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of Meta-analysis results of rachialgia improvement in the two groups

2.3.6 敏感性分析 采用去除單項研究法，進行新的Meta 分析。結果發現，在BASDAI 的Meta 分析中，去除朱俊嶺等[15]的研究后，I2從91%下降至79%，考慮此研究為異質性來源，比對文獻發現此研究樣本量最小，考慮為樣本量不足造成。在ESR的Meta分析中，去除趙浩等[14]的研究后，I2從97%下降至78%，考慮此研究為異質性來源，比對文獻對照組治療前后指標變化差異，發現此研究對照組治療后指標變化不大，考慮為ESR 數據測量差異造成；逐一去除可能有異質性來源因素的研究后，結論與異質性變化不大，說明Meta 分析結果穩健，可信度較大。

2.3.7 不良事件 共有4 項研究報道了不良反應的發生情況[14-17]，且試驗組與對照組的不良反應均為胃腸道反應。

3 討論

中醫稱強直性脊柱炎為“大僂”，根據全國名老中醫、首都國醫名師閻小萍教授提出的相關病因病機觀點，大僂因腎督的陽氣不足，風寒濕熱邪氣侵入腎督所致，并建立大僂的分型辨證理論體系，概括為2 期6 型[18]。本研究選用閻小萍首創的補腎強督基礎方，方中熟地黃、淫羊藿和狗脊共為君藥，既可滋腎陰溫腎陽，升腎陽氣以暖脾土，又可除冷風勞氣，并強督脈，利俯仰；鹿角溫補肝腎主入督脈，炒杜仲直達下部氣血以健骨強筋，骨碎補堅骨壯骨，以上3藥共為臣藥；桂枝溫通經脈，川斷、桑寄生可補肝強筋骨，配上知母的潤腎滋陰以防桂枝等藥的過于燥熱，上述諸藥共為佐藥；炙穿山甲通經活絡，可“引藥直達病所”，為使藥。各藥共同發揮作用，達到祛寒除濕、散風活血、強筋壯骨、補腎強督的目的[18]。

柳氮磺胺吡啶（SSZ）是一種慢作用的抗風濕藥物，可緩解關節被破壞的進程，對外周關節病變的改善效果好，同時可預防前葡萄膜炎并減輕病變，安全性較高。SSZ可通過在腸道內分解為5-氨基水楊酸起到抗炎和免疫抑制作用[19]，并能顯著抑制中性粒細胞的趨化作用，降低其過氧化酶活性，通過促進中性粒細胞凋亡和阻礙腫瘤壞死因子α 的合成和釋放，抑制免疫炎性反應，緩解病情[20]。

本Meta 分析結果表明：補腎強督方聯合柳氮磺砒啶與單純使用柳氮磺砒啶治療強直性脊柱炎比較，在BASFI 與脊柱痛結果上顯示改善較佳，而在改善BASDAI、ESR 與CRP 方面，可能有一定優勢（尤其是對ESR 和CRP），但由于經敏感性分析后仍具有較顯著的異質性，不足以證明其改善是否可供參考，仍需更高質量的臨床試驗提供證據。而無論試驗組還是對照組，不良反應均主要為胃腸道反應。

本次研究納入的文獻較少（4 篇文獻，合計1 165 例），文獻質量不高（納入研究的試驗未詳細說明分配方法和盲法），且未提及長期隨訪（強直性脊柱炎病程長久，需長期隨訪），故其分析結果需慎重對待。今后對此類研究需進行大樣本、多中心、隨機對照試驗研究，嚴格遵循循證醫學方法，詳細描述隨機化的具體方案和隨機方案的分配隱藏，認真記錄研究期間病例的退出和失訪情況并采用意向資料分析（ITT分析）報告，納入長期隨訪并報告結果，以期為補腎強督方聯合柳氮磺砒啶治療強直性脊柱炎提供更高質量的臨床證據。