羅氏內異方聯合GnRH-a對Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥不孕患者術后復發率和妊娠率影響的回顧性研究

黃亞南， 王勇， 裴芳利， 鄭聰聰， 曾玉燕， 曾誠

（1.廣州醫科大學附屬中醫醫院，廣東廣州 510130；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；3.廣東省中醫院，廣東廣州 510120）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs），簡稱內異癥，是一種女性常見的婦科疾病，指子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮體以外的部位而引起的疾病。該病好發于育齡期婦女，主要臨床表現為盆腔包塊、漸進性的痛經、月經不調、性交不適和不孕等。其發病率在一般人群中占1%～7%，在不孕婦女中則高達33%，而在內異癥患者中約30%～50%合并不孕[1]。近年來，腹腔鏡的廣泛應用，已成為內異癥的首選診斷治療方案。與傳統手術相比，腹腔鏡手術創面小，術后恢復快，術后平均自然受孕的時間優于一般的經腹手術[2]。因為常見于育齡期婦女，在保證生育功能存在的前提下，保守型手術往往導致不典型病灶殘留[3]。據報道，內異癥保守型手術后復發率高達20%～50%[4]，因此，藥物治療仍發揮著重要的作用。在臨床應用中，中醫藥可發揮獨特的優勢。已故的廣州中醫藥大學第一附屬醫院著名中醫婦科專家羅元愷教授根據多年經驗研創的羅氏內異方，具有活血化瘀、散結軟堅作用，在臨床上用治內異癥患者，往往能獲得良好的療效[5-7]。本研究進一步收集2015 年6 月至2017 年3 月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦兒中心住院且行相關手術治療，術中美國生殖醫學學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期為Ⅲ、Ⅳ期，術后病理確定為內異癥的患者，通過回顧性分析并電話隨訪，從術后臨床癥狀積分改變及妊娠情況，評價藥物對患者術后復發和妊娠情況的影響，從而更好地指導臨床用藥?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2015年6月至2017年3 月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦兒中心住院，且根據具體病情行相關手術治療，術中ASRM分期為Ⅲ、Ⅳ期，術后經病理檢查確診為內異癥患者，共144 例。電話隨訪患者術后的治療情況，根據其術后用藥情況分為4 組，分別為中藥組33例、西藥組29 例、中西藥組43 例和對照組39 例，其中有生育要求的不孕患者分別有31 例、26 例、40例和30例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷及分期標準 診斷標準：參照《婦產科學》[1]中有關內異癥和不孕癥的診斷標準。分期標準：參照ASRM 分期，其中Ⅰ期為1～5 分，Ⅱ期為6～15分，Ⅲ期為16～40分，Ⅳ期為＞40分。

1.2.2 納入標準 ①22歲≤年齡≤45歲，在腹腔鏡術后，患者經術后病理檢查被確診為患有中重度內異癥，伴或不伴有不孕病史。②有生育要求的患者術中行雙側輸卵管通液術，顯示雙側輸卵管通暢，或存在輸卵管不通，術中已行輸卵管通液術，術后雙側輸卵管通暢；無生育要求的患者對此項不做要求。③術后積極試孕，期待自然妊娠。

1. 2. 3 排除標準 ①年齡在22 歲以下或45 歲以上的患者；②男方精液異常的患者；③子宮異常，包括子宮腺肌病、直徑＞4 cm 的子宮肌瘤、子宮畸形等患者；④術后6個月內接受過輔助生育技術治療的患者；⑤過敏體質或對本隨訪期間所用藥物過敏的患者；⑥患有嚴重原發性疾病及全身性疾病的患者；⑦患有其他高糖類抗原125（CA125）值疾病的患者。

1.3 干預措施所有患者均給予術后常規處理，在此基礎上，中藥組給予羅氏內異方治療。用法：羅氏內異方（廣州中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，由益母草、牡蠣、土鱉蟲、桃仁、延胡索、烏藥、川芎、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂等14 味中藥組成），每次30 mL，每天3 次，療程為3 個月。西藥組給予促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療。用法：在術后恢復月經的第1 ～3 天，給予GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海麗珠制藥有限公司提供，批準文號：國藥準字H20093852；規格：3.75 mg×100支）皮下注射，每次3.75 mg，每月1次，療程為3個月。中西藥組給予羅氏內異方聯合GnRH-a治療，羅氏內異方用法同中藥組，GnRH-a 用法同西藥組，療程為3個月。對照組僅給予術后常規處理，未使用羅氏內異方和GnRH-a治療，療程為3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀積分及療效評價 參照2002版的《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定臨床觀察量表，觀察各組患者術前和術后3 個月（通過電話隨訪方式）的月經情況，記錄每個月的臨床癥狀積分，取其平均值記為術后臨床癥狀積分（若患者術后3 個月內妊娠，則記錄其最近1 次月經情況）。根據術前和術后3個月臨床癥狀積分的變化情況計算療效指數，評價各組患者的臨床療效。療效指數＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：治療后，各臨床癥狀消失，療效指數≥95%；顯效：治療后，臨床癥狀明顯好轉，70%≤療效指數＜95%；有效：治療后，臨床癥狀減輕，30%≤療效指數＜70%；無效：治療后，臨床癥狀未見改善甚至加重，療效指數＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.4.2 術后內異癥復發情況 觀察各組患者術后6個月的內異癥復發情況。內異癥復發的判斷標準參考《子宮內膜異位癥的診治指南（2015年版）》[9]。①術后癥狀緩解3個月后病變復發并加重；②術后盆腔陽性體征消失后，再次出現或加重至術前水平；③術后超聲檢查發現新的卵巢異位囊腫；④血清CA-125 下降后又復升高，且除外其他疾病。符合上述①、③、④項的標準之一且伴或不伴有②項標準者即可診斷為復發。

1.4.3 有生育要求的不孕患者術后妊娠情況 觀察各組有生育要求不孕患者術后2年內的妊娠情況。

1.4.4 安全性評價 觀察各組患者治療后的不良反應發生情況。

1. 5 統計方法采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據的統計分析處理。計量資料符合正態分布的用均數±標準差(±s) 表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的用中位數和四分位數[M（QL，Qu）]表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者的基線資料比較

2.1.1 各組患者的年齡、卵巢型內異癥比例和術前臨床癥狀積分比較 表1～3 結果顯示：各組患者的年齡、卵巢型內異癥比例和術前臨床癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。

2.1.2 各組有生育要求患者不孕情況和不孕年限比較 表4結果顯示：各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2. 2 各組患者的臨床療效比較表5 結果顯示：治療3個月后，中藥組、西藥組、中西藥組和對照組的總有效率分別為60.61%、55.17%、53.49%和48.72%，組間比較（卡方檢驗），差異均無統計學意義（χ2=1.037，P＞0.05）。

2.3 各組患者術后6 個月的復發率比較表6 結果顯示：各組術后復發率比較（卡方檢驗），差異有統計學意義（χ2=4.284，P＜0.05）。組間兩兩比較（采用Bonferroni方法調整α水平，α’=0.003 8），中西藥組的復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2= 19.892，P＜0.003 8）；而中藥組和西藥組的復發率均有低于對照組趨勢，但組間兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.003 8）。

表1 各組患者的年齡比較Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)

表1 各組患者的年齡比較Table 1 Comparison of age in the 4 groups (±s)

組別中藥組西藥組中西藥組對照組N/例33 29 43 39年齡（n/歲）28.9±4.25 30.9±4.51 30.2±5.45 30.9±6.20

表2 各組患者的卵巢型內異癥比例比較Table 2 Comparison of the percentage of ovarian endometriosis in the 4 groups [n/例（p/%）]

表3 各組患者的術前臨床癥狀積分比較Table 3 Comparison of the scores of preoperative symptoms in the 4 groups [M（QL，Qu）]

表4 各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)

表4 各組有生育要求患者的不孕情況和不孕年限比較Table 4 Comparison of the case amount of inferlity patients with ferlity requirement and their inferlity years in the 4 groups (±s)

組別中藥組西藥組中西藥組對照組N/例31 26 40 30原發性/繼發性不孕（n/例）21/10 11/15 19/21 17/13不孕年限（n/年）3.03±1.54 2.88±1.03 3.00±1.50 2.90±1.45

表5 各組患者的臨床療效比較Table 5 Comparison of the clinical efficacy in the 4 groups [n/例（p/%）]

表6 各組患者術后6個月的復發率比較Table 6 Comparison of the postoperative recurrence rate of endometriosis within 6 postoperative months in the 4 groups

2.4 各組有生育要求的不孕患者術后2 年內妊娠率比較表7結果顯示：各組患者術后第1年妊娠率和術后第2年妊娠率比較，差異均無統計學意義（分別為χ2= 20.00，P＞0.05；χ2= 15.68，P＞0.05）；各組2 年內總妊娠率比較，差異有統計學意義（χ2= 5.135，P＜0.05）。組間兩兩比較（采用Bonferroni 方法調整α水平，α’=0.003 8），中西藥組的總妊娠率明顯高于對照組，差異有統計學意義χ2=4.755，P＜0.003 8）；而中藥組和西藥組的總妊娠率有高于對照組的趨勢，但組間兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.003 8）。

表7 各組有生育要求的不孕患者術后2年內妊娠率比較Table 7 Comparison of the pregnancy rate of patients with fertility requirement within 2 postoperative years in the 4 groups [n/例（p/%）]

2.5 各組患者的不良反應發生情況比較在術后的治療過程中，中藥組出現惡心嘔吐1例，不良反應發生率為3.03%；西藥組出現潮熱、盜汗2 例，不良反應發生率為6.90%；中西藥組出現潮熱、陰道流血2 例，不良反應發生率為4.65%；對照組出現胃脘不適1 例，不良反應發生率為2.56%；經卡方檢驗，各組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.924，P＞0.05）。見表8。

表8 各組患者的不良反應發生情況比較Table 8 Comparison of adverse reaction incidence in the 4 groups

3 討論

3.1 羅氏內異方的組方機理目前，中醫學界公認的內異癥的主要病機是血瘀阻滯沖任、胞宮。沖任失調及胞宮的藏瀉功能失常，血液運行不暢，甚則停滯不行，壅阻于沖任，或經血外溢，離經之血壅阻胞脈，瘀積于沖任而致病，形成血瘀的病理狀態，從而引起一系列病變。《景岳全書·婦人規》云：“瘀血留滯作，惟婦人有之。……總由血動之時，余血未盡，而一有所逆，則留滯日積而以成矣”。根據內異癥患者的臨床癥狀及發病過程，其核心病機屬血瘀證。瘀血久積不散，長期留滯就會形成癥瘕包塊，因此，以活血化瘀為主，同時佐以行氣軟堅散結，是本病治療應共同遵循的原則。

羅氏內異方中以益母草、桃仁、川芎、山楂、丹參、土鱉蟲活血化瘀為君藥。益母草活血化瘀以通經，《本草匯言》云其“行血養血，行血而不傷新血，養血而不滯瘀血，實為血家之圣藥也”。土鱉蟲等蟲類藥能搜剔血脈，同時土鱉蟲味咸，咸能軟堅，歸肝經，入血分。蒲黃、五靈脂、延胡索、烏藥行氣活血為臣藥。唐容川在《血證論》中云：“血之與氣，相輔而相行，血壅滯而成瘀，則氣亦必運行不暢，氣滯血瘀，往往相互搏結，故化瘀方中，多須行氣，……瘀既屬有形之邪，容易結成腫塊癥瘕，故化瘀方中，常須兼用軟堅散結之品”，故佐以浙貝母、海藻、牡蠣等取其消癥之功。方中烏梅為使藥，酸澀收斂，以防諸藥過于走散而傷正，且有止血之效。全方選藥精當，配伍嚴謹，與病機絲絲相扣，標本兼治，因此，羅氏內異方在臨床上用于治療內異癥可獲得良好的療效。

3. 2 羅氏內異方聯合GnRH-a 治療內異癥的優勢目前，內異癥的發病機制尚未明確，治療上以腹腔鏡手術為首選，以明確診斷、緩解痛經及改善生育，但術后復發率偏高及如何提高患者術后生育力依然是目前醫學界上的一個難點。臨床上，GnRH-a是內異癥患者術后較常用的藥物，可有效地降低術后復發率，但其價格較高，且會誘發部分圍絕經期癥狀，長期服用會令患者骨質丟失。羅氏內異方可有效防止內異癥的復發，有利于改善患者的臨床癥狀，提高患者的妊娠率，并能有效減輕GnRH-a 的副作用[10]。本研究結果提示，羅氏內異方聯合GnRH-a在降低患者術后復發率和提高患者術后妊娠率上可能比單獨使用羅氏內異方或GnRH-a更有效。

3.3 結論內異癥患者術后的復發率較高，且可能導致不孕而給育齡期女性帶來諸多困擾[11]。通過本研究可進一步探討對減少內異癥患者術后復發率及改善患者生育能力的有效治療方案。實踐表明[12]，羅氏內異方治療內異癥可取得較好的治療效果，且長期服用所產生的毒副作用不明顯。未來基于更深、更廣的醫學研究，該方法將會得到更豐富的循證醫學支持，羅氏內異方聯合GnRH-a可能成為降低內異癥患者術后復發率和改善妊娠率的主導治療方法。