抗瘧“戰爭”（下篇）“中國的禮物”青蒿素

譚昭麟

兩千多年前的一個春天，一群來自周都鎬京的貴族興致勃勃地去郊游。廣闊的原野上，春光明媚，惠風和暢，遍地是青色的蒿草，鹿兒悠閑地吃草……面對此情此景，一位詩人詩興大發，他讓眾人打著拍子，隨口吟唱出了一支小調：呦呦鹿鳴，食野之蒿。我有嘉賓，德音孔昭。視民不恌，君子是則是效。我有旨酒，嘉賓式燕以敖。兩千多年過去了，這首名為《鹿鳴》的歌謠被人們代代吟詠，流傳至今。當年創作它的人不會想到，他寫下的這首詩歌，把一個人、一株植物以及一種疾病聯系在了一起。

?“523”項目

1965年，胡志明親赴北京向毛主席尋求援助，其中一個請求就是“支援抗瘧藥物”。曾在中央蘇區染過瘧疾的毛主席深知其害：新中國成立前，全國有七成以上的縣，約3.5億人口受到瘧疾威脅，每年瘧疾感染人數超過3 000萬，就連駐守云南的解放軍部隊也時有瘧疾流行。深思熟慮之下，毛主席回答說：“解決你們的問題，也是解決我們的問題。”之后，毛主席親自布置了研發抗瘧新藥的軍工任務。在這一背景下，“523” 瘧疾防治藥物研究項目于1967年啟動了。

然而，5年過去了，該研究西醫方向化學合成組遲遲未能取得進展，中醫方向的針灸小組也被證實無法有效治療瘧疾，中藥組雖然發現了鷹爪、常山等重點中藥，但它們有的毒性太大，有的有效成分太低，都不具備研究價值，抗瘧中藥的篩選工作遭遇瓶頸。此時，一位女科學家屠呦呦參與到了“523”項目中。屠呦呦1930年生于寧波，她的名字是父親從《詩經》中取的。“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，父親希望女兒能像小鹿一樣自由快樂。屠呦呦的父親或許不知道，女兒的一生將注定與青蒿結下不解之緣。

1969年，屠呦呦所在的中醫研究院中藥研究所參與了“523”項目。因為擁有中西醫研究背景，被她任命為“523”項目研究組組長，接過了尋找抗瘧藥物的接力棒。屠呦呦調查了兩千多種中草藥制劑，選出了640種可能治療瘧疾的中醫藥方，最后從200種草藥中注意到了青蒿這味中藥。東晉葛洪的《肘后備急方》首次記載了青蒿的抗瘧功能，李時珍的《本草綱目》則記載它能“治瘧疾寒熱”。

一株野草改變世界

研究青蒿，屠呦呦要面臨的第一個問題頗有點哲學意味：證明此“青蒿”是彼“青蒿”。在我國幅員遼闊的土地上，蒿草有幾百個品種，但并不是所有的蒿草都對瘧疾治療有效。就算是中藥概念里的青蒿，也有邪蒿、豬毛蒿、茵陳蒿、牡蒿、南牡蒿等不同品種，而這些物種之間僅有細微的差別，就連專業人士也極難區分。究竟哪種才是葛洪和李時珍所描述的青蒿？

屠呦呦對我國不同地區市場上青蒿藥材的解熱、消炎、鎮痛、抑菌等作用進行了藥理研究，并對全國各地的青蒿品種進行了細致辨別，終于在重慶酉陽地區發現了一株富含有效成分的“真正青蒿”。她請著名植物分類學家吳征鎰教授進行鑒定，最終將其命名為菊科植物黃花蒿大頭變形，簡稱大頭黃花蒿。

屠呦呦發現，大頭黃花蒿的有效成分只存在于新鮮葉片中，開花前葉片中的抗瘧活性物質的含量最為豐富。不過，當用現代方法驗證青蒿提取物的抗瘧功能時，屠呦呦卻發現青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率非常低，而且效果極不穩定。為什么現代實驗方法得出的結論，與古籍中的記載相矛盾呢？

屠呦呦沒有灰心，她認為古籍中一定有什么重要線索被自己遺漏了。終于在1971年的一天，她從葛洪的《肘后備急方》中找到了靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”這短短十五個字引發了屠呦呦的思考：葛洪提取青蒿的有效物質，為什么不使用傳統方法把青蒿煎湯，而強調使用絞汁的辦法呢？是不是為了避免青蒿中的有效成分在高溫條件下被破壞？

正是這個在屠呦呦心中一閃而過的念頭，讓她終于找到了發現青蒿素的鑰匙。1971年，屠呦呦用沸點只有53℃的乙醚成功提取了青蒿提取物。這一次，提取物對瘧原蟲的抑制率達到了100%。這是屠呦呦在經歷了190次失敗后的第191次成功！

青蒿素的誕生

1972年3月8日，“523”項目在南京召開了全國研討會。屠呦呦在會上匯報了自己關于青蒿乙醚提取物的研究成果。屠呦呦的匯報受到了其他參會者的重點關注。山東省寄生蟲病研究所、云南省藥物研究所等科研單位相繼參與到青蒿素的研究中來，“523”項目小組馬上確定了青蒿素為抗瘧研究的攻關方向。

1972年7月，海南暴發瘧疾疫情。為了加快青蒿素的臨床試驗，屠呦呦和同事們住進北京東直門醫院，以身試藥。促使屠呦呦作出這一決定的除了為科學獻身的精神，還有她對自己工作成果的強烈自信。屠呦呦相信中醫，相信自己對青蒿藥性的了解。對屠呦呦來說，青蒿素就像是自己的一個孩子，如果自己對青蒿素都沒有信心，又怎么能說服別人服藥呢？

經過7天的人體實驗，屠呦呦親自證明了青蒿素是一種無毒無害的抗瘧良藥。出院后，屠呦呦又立刻帶著實驗室趕制出來的青蒿素親赴海南疫區，進行臨床試驗，結果令人振奮：青蒿素對30例病人全部有效。

但是，屠呦呦深知做到這一步還不夠，為了讓全世界都承認我國的研究成果，她必須盡快確定青蒿素這一化合物的化學結構。1973年，屠呦呦帶著青蒿素找到了中科院上海有機化學研究所的周維善，請他對青蒿素的化學結構進行測定。周維善不負眾望，經過一系列艱苦卓絕的工作，于1975年成功給出了青蒿素的化學結構式，這是一個非常罕見的含有過氧基團的倍半萜內酯結構，而且結構中不含氮元素。

此前西方醫學界一致認為：“抗瘧化學結構不含氮就無效”，因為氯喹類藥物的有效成分都含氮元素。可是周維善發現的青蒿素結構中偏偏不含氮。在科學權威面前，屠呦呦和周維善并沒有對自己產生質疑。他們認為，一定是青蒿素中的其他化學結構發揮了抗瘧活性。經過一系列復雜的化學實驗，周維善終于證明青蒿素分子結構中的過氧基團正是青蒿素殺滅瘧原蟲的有效成分。至此，再也沒有人能質疑青蒿素的有效性了。1978年，中國“523”項目工作組正式向世界宣告，青蒿素誕生了。

很快，以青蒿素為基礎，雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素衍生物被各科研院所迅速開發出來，構成了青蒿素類藥物家族。不同于氯喹類藥物，青蒿素類藥物家族中有一種雙氫青蒿素。與青蒿素相比，雙氫青蒿素多了一個氫原子構成羥基。有了這個羥基，科學家就可以在雙氫青蒿素的分子結構上任意增加側鏈，合成各種衍生物，這些衍生物具有更高的抗瘧活性，同時還能保證瘧原蟲不產生耐藥性。例如，在雙氫青蒿素的基礎上合成的蒿甲醚、青蒿琥酯等衍生物，其藥效比青蒿素高10倍，而且更速效、更安全。因此，青蒿素類藥物迅速成為世界各國的抗瘧一線藥。

據世界衛生組織統計，自2000年起，僅撒哈拉以南的非洲地區就有2.4億瘧疾患者接受了青蒿素聯合療法，其中150萬人因青蒿素免于死亡。

獲得諾獎

2011年9月23日，素有諾貝爾獎風向標之稱的國際醫學大獎——拉斯克獎臨床研究獎被全票通過頒發給了屠呦呦，以表彰她為挽救數百萬瘧疾患者所作的巨大貢獻。2015年10月5日，屠呦呦榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰她“在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就”。屠呦呦成為首個獲得諾貝爾科學獎的中國本土科學家，她在領獎臺上將榮譽歸功于“523”項目集體，以及傳統中醫這一“偉大寶庫”。2017年1月9日，屠呦呦獲得國家最高科學技術獎。

從金雞納霜到青蒿素，人類在與瘧疾上千年的斗爭中做出了無數卓越的工作，青蒿素是一座里程碑，但不會是終點。據世界衛生組織估計，時至今日，全世界仍有20億人口生活在瘧疾流行區，其中10億人口居住在瘧疾高風險區。瘧疾仍然是發展中國家最主要的傳染病之一，目前全球每年暴發瘧疾病例3～5億，死亡人數估計為100萬到200萬人，主要是非洲兒童。可以預料的是，瘧疾雖然無法像以前一樣大規模興風作浪，但仍會與人類長久相伴。如何控制和消滅傳瘧按蚊？如何遏制惡性瘧對青蒿素產生耐藥性？在今后的“抗瘧戰爭”中，人類仍然任重而道遠。