地牡寧神口服液治療3 ～6 歲多動癥患兒有效性、安全性

鐘訓華 王文強 李宗磊

多動癥，即注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），主要表現為與年齡不相稱的注意力缺陷，過度活動和沖動行為，是一種嚴重威脅兒童健康且影響其終身的慢性疾病，其患抑郁﹑焦慮等精神疾病率高于一般人群，據報道中國兒童ADHD患病率約5.36%～7.22%[1-2]。目前病因和發病機制尚，臨床上未見特效療法，多采用哌甲酯等作為一線用藥，而這些藥物易引起患兒食欲不振﹑失眠等不良反應，依從性差[3-4]。中醫學歷史悠久，將ADHD外顯癥狀歸于“失聰”“躁動”等范疇[5]，并根據自身的理論體系以及獨特的辨證論治方法治療兒童ADHD，逐漸凸顯出獨特的優勢，在此背景下進行地牡寧神口服液治療兒童ADHD有效性及安全性研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來自我院門診確診的3～6歲ADHD兒童，入組時間為2014年3月—2018年9月。共計31例，其中男患兒23例，女患兒8例。其中3歲者5例，約占17%，4歲者11例，約占35%，5歲者15例，約占48%，平均年齡為（4.32±0.75）歲。研究通過廈門市精神衛生中心醫院倫理委員會審核，所有患兒的監護人都簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 西醫診斷標準 入組標準符合《精神障礙診斷與統計手冊》第5版（DSM-V）注意缺陷多動障礙的診斷標準[6]；患者監護人知情同意，自愿受試。

1.2.2 中醫證候標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》《兒童多動癥治療學》中的有關標準擬定中醫陰虛陽亢辯證標準[7]。

1.2.3 排除標準 合并肝﹑腎等嚴重器質性疾病者；其他如精神分裂癥等影響注意力的患者；對地牡寧神口服液過敏或出現其他嚴重不良反應者。

1.2.4 藥物及用法 地牡寧神口服液（商品名：童奧特）；10 mL/次，2次/d（早﹑晚餐后服用），總療程24周。本課題采用自身對照研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標

由患兒家長完成C o n n e r s 父母問卷（p a r e n t s y m p t o m questionnaire，PSQ），從品行問題﹑學習問題﹑多動指數等6個維度評估患兒癥狀情況，得分越高相關癥狀越重[8]。于治療前及治療24周后各評定1次。

中醫證候（陰虛陽亢證）評定[7]。主癥包括：多動不寧，神思渙散，多言多語，性急易怒；次癥包括：口干咽燥，手足心熱，盜汗，失眠多夢，大便秘結，舌質紅，少苔或無苔，脈細數。每個主癥按分別記0，2，4，6分四級評分，每個次癥按0，1，2，3四級評分；舌脈不計分。主癥中多動不寧﹑神思渙散兩項必備，同時具備次癥中任意兩項，結合舌脈，即可辨證成立。按上述評定標準分別于治療前及治療8周﹑16周及24周后各評定1次。

韋氏兒童智力量表第四版（wechsler intelligence scale for children，WISC-IV）[9]。包括10個核心分測驗，4個補充分測驗；其中10個核心分測驗構成4個合成指數。對ADHD兒童分別于治療前及治療24周后各測量1次。

1.3.2 安全性評定 在治療前及治療24周后對心電圖﹑血常規﹑血生化各檢查一次并記錄藥物引起的不良反應。

1.3.3 療效評定 中醫證候療效評定標準[7]：（1）臨床控制：中醫證候基本消失，中醫證候積分較治療前下降≥90%；（2）顯效：中醫證候積分較治療前下降≥60%；（3）有效：中醫證候積分較治療前下降≥35%；（4）無效：中醫證候積分較治療前下降＜35%或中醫證候積分不降反增。控顯率＝（臨床控制+顯效）/總例數×100%，治療總有效率＝（臨床控制+顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

數據采用S P S S 1 9.0 0 軟件進行統計分析，計量資料以（）表示，數據符合正態分布的采用配對t 檢驗，不符合的采用wilcoxon秩和檢驗；計數指標用（%）進行統計描述。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 中醫證候療效 按中醫證候療效判定標準，治療8周后控顯率為25.81%，總有效率為61.29%；治療16周后控顯率為58.06%，總有效率為80.65%；第24周后控顯率為54.84%，總有效率為83.87%。見表1。

2.1.2 PSQ評分 患兒PSQ在第24周末與治療前相比，PSQ中各維度評分均較治療前降低，且除心身障礙維度外 [治療前（0.37±0.29）分，第24周（0.26±0.21）分，Z＝-1.490，P＝0.140]，余差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.1.3 治療前后韋氏智力量表（WISC-IV）評分比較 如表3所示，3～5歲年齡層地牡寧神口服液組在第24周末，韋氏幼兒智力量表中的言語理解指數（VCI）﹑視覺空間指數（VCI）﹑知覺推理指數（PRI）﹑工作記憶指數（WMI）﹑加工速度指數（PSI）及總智商（FSIQ）得分較治療前均升高，其中PRI﹑WMI﹑PSI﹑FSIQ四個合成指數與治療前相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 安全性

2.2.1 治療前后血常規及生化指標分析 血生化檢測包括谷丙轉氨酶（ALT）﹑谷草轉氨酶（AST）﹑肌酐（CREA）及尿素（Urea）四項肝腎功能指標，治療前后差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4；血常規主要檢測白細胞計數（WBC）﹑淋巴細胞比率（LYM）﹑中性粒細胞比率（NEU%）﹑紅細胞計數（RBC）﹑血紅蛋白濃度（HGB）﹑血小板計數（PLT），兩組治療前后上述指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.2.2 心電圖 3～5歲地牡寧神口服液組在治療前后心電圖檢查均未有異常發現。

2.2.3 不良反應在為期24周的治療中，共計4例患者出現了不良反應，不良反應位發生率約為12.9%。其中包括過度鎮靜（疲倦）2例（6.5%），口腔潰瘍1例（3.2%），腹瀉1例（3.2%）。此外，并未出現嚴重的不良事件。

3 討論

兒童多動癥是兒童少年時期十分常見的神經發育障礙性疾病，對其人際關系等諸方面產生不利影響，因此，近年來引起了社會的廣泛關注[10]。目前國際上治療ADHD的藥物大致可分為中樞神經興奮藥和非中樞神經興奮藥兩類，而兩類藥物在治療的同時存在厭食﹑心率加快等不良反應，有一定的局限性[11]。在此背景下，自上世紀八十年代以來，各醫家開始在中醫方面探索兒童ADHD安全﹑有效的治療方法，并以其自身的理論體系以及獨特的辨證論治方法，在探索兒童多動癥治療的道路上取得了重大進步。

中醫藥作為中華民族的瑰寶，從先秦時代起就有關于ADHD診療的記載。如《素問·生氣通天論》：“陰平陽秘，精神乃治”。陰陽平和，既無亢盛，也無虛衰，則精力旺盛，神思敏捷；陰陽偏盛偏衰，則可見精力減退，亦可見精力虛性亢奮。《素問·陰陽應象大論》，陰虛則陽病，肝腎陰虧，水不涵木，則使肝陽相對偏盛，可致肝不藏魂，再加小兒乃純陽之體，陽常有余，若因先天稟賦不足或后天失養，則易致肝腎陰虧，肝陽失制，肝陽上亢，“陰靜陽躁”《素問·陰陽應象大論》，陽熱偏盛則多致多動﹑多怒等躁動之象。

表1 3 ～6 歲ADHD 患兒治療后各時點中醫證候療效 [例（%）]

表2 3 ～6 歲ADHD 患兒PSQ 量表評價（分，）

表2 3 ～6 歲ADHD 患兒PSQ 量表評價（分，）

時間 品行問題 學習問題 心身障礙 沖動—多動 焦慮 多動指數治療前（n=31） 0.93±0.43 1.43±0.58 0.37±0.29 1.47±0.48 0.69±0.52 1.47±0.27 24 周末（n=31） 0.73±0.30 1.09±0.31 0.26±0.21 1.02±0.22 0.46±0.39 0.98±0.12 t/z 值 3.418 4.768 1.490 5.981 5.141 9.186 P 值 0.002 0.000 0.140 0.000 0.000 0.000

表3 3 ～6 歲ADHD 患兒WISC-IV 治療前與治療24 周后評定（分，）

表3 3 ～6 歲ADHD 患兒WISC-IV 治療前與治療24 周后評定（分，）

合成指數 治療前（n=31） 治療24 周后（n=31） t 值 P 值言語理解指數（VCI） 88.90±13.20 90.06±13.20 1.898 0.067視覺空間指數（VCI） 100.87±11.05 102.19±10.34 1.364 0.183知覺推理指數（PRI） 81.10±36.99 82.65±37.49 2.100 0.044工作記憶指數（WMI） 89.48±26.58 90.94±26.91 2.540 0.016加工速度指數（PSI） 75.74±38.88 77.77±39.63 2.695 0.011總智商（FSIQ） 91.65±9.62 93.35±8.29 2.195 0.036

表4 3 ～6 歲 ADHD 患兒治療前后肝腎功指標比較（）

表4 3 ～6 歲 ADHD 患兒治療前后肝腎功指標比較（）

時間 谷丙轉氨酶（U/L） 谷草轉氨酶（U/L） 肌酐（μmol/L） 尿素（mmol/L）治療前（n ＝31） 14.23±2.57 24.81±5.41 50.09±14.65 4.36±0.82第24 周（n ＝31） 14.10±2.57 25.03±5.11 52.84±1.20 4.74±1.20 t 值 0.361 0.021 1.578 1.578 P 值 0.718 0.984 15.59 0.115

表5 3 ～6 歲ADHD 患兒治療前后血常規部分指標比較（）

表5 3 ～6 歲ADHD 患兒治療前后血常規部分指標比較（）

項目 治療前（n=31） 第24 周（n=31） t 值 P 值白細胞（×109/L） 7.87±1.96 7.45±1.60 0.960 0.337淋巴細胞（%） 41.29±11.29 40.31±11.15 0.157 0.875中性粒細胞（%） 46.97±12.00 49.04±12.08 0.617 0.537紅細胞（×1012/L） 4.55±0.83 4.67±0.37 0.401 0.688血紅蛋白（g/L） 129.94±9.94 133.52±5.59 1.778 0.075血小板（×109/L） 270.16±60.68 272.68±57.90 0.082 0.934

地牡寧神口服液藥正是在上述中醫理論的基礎上結合各醫家臨床經驗研制而成，其組方包括熟地黃﹑枸杞子﹑龍骨（煅）﹑牡蠣（煅）﹑女貞子（酒制）﹑山茱萸（酒制）﹑五味子（酒制）﹑山藥﹑知母﹑玄參﹑炙甘草共計11種中草藥，按《內經》中的“君臣佐使”中醫的組方原則，具有滋陰潛陽﹑寧神益智之功效。“君”，熟地黃，具有培補肝腎﹑填精充髓之功效；“臣”，包括山茱萸﹑五味子﹑枸杞子﹑女貞子﹑山藥，具有養肝滋腎﹑固精斂汗，益精明目﹑補脾益陰的作用；“佐”，龍骨﹑牡蠣﹑玄參﹑知母，具有平肝潛陽﹑鎮心安神，清潤肺熱﹑滋陰降火之功效；甘草作為“使”具有調和上述諸藥的作用。

中醫辨證中陰虛陽亢證包括：多動不寧﹑神思渙散﹑多言多語﹑性急易怒之主癥群，口干咽燥﹑手足心熱﹑盜汗﹑失眠多夢﹑大便秘結之次癥群以及舌質紅，少苔或無苔，脈細數此舌脈癥候群[7]。根據ADHD兒童發病的病因病機，地牡寧神口服液組方特點是治療中醫辨證中陰虛陽亢證的中醫理論基礎。本次研究也證實：地牡寧神口服液能明顯改善ADHD兒童注意缺陷﹑多動沖動的核心癥狀，末次隨訪時中醫癥候有效率為83.87%。

有關文獻報道ADHD兒童的智力水平多在正常范圍或邊緣水平，但低于平均水平和健康兒童的智力[9]。有文獻報道，ADHD兒童持續性注意缺陷，無效信息的過濾能力下降﹑抗干擾能力差，短時記憶差﹑被動注意力增強，測試時不能專注而影響測試等原因致使其智力水平和智力結構出現異常[12]。本次研究結果顯示地牡寧神口服液提高ADHD兒童的智力水平，究其原因可能是兩組藥物都能改善患兒的注意力，加強了其對無效信息的過濾能力，抗干擾能力增強，專注智力測驗，智力水平得以提高。明代藥學著作《木草通玄》提到龍骨能平肝潛陽，借藥物的陰陽之性，調理人體的陰陽平衡。配以熟地黃入肝腎二經，填骨髓，滋養腎陰，具有“宜心智”之功效，這可能是地牡寧神口服液在改善患兒智力水平一方面原因。

本次研究地牡寧神口服液治療ADHD兒童，治療前后各種生化指標差異無統計學意義。共計4例患者出現了不良反應，不良反應位發生率約為12.9%；其中2例患者在用藥2周時出現了疲倦，過度鎮靜的不良反應，未經特出處理，患兒能耐受，繼續服用先前劑量藥物，兩患兒均在用藥4周時疲倦﹑嗜睡的不良反應消失；1例患者在用藥3天時出現了腹瀉，未停藥，自服用相關抗菌藥物2天后，腹瀉消失，在未有腹瀉事件發生，由此推斷腹瀉跟藥物相關性不大；1例患兒在用藥12周時，出現了口腔潰瘍，到其他綜合醫院進行相關診治，效果不佳，仍堅持服用地牡寧神口服液組，完成24周的隨訪，之后停藥約2周口腔潰瘍明顯緩解，停藥近1月時間，潰瘍消失，服用地牡寧神口服液，再次出現口腔潰瘍，因此考慮口腔潰瘍發生與服用該藥物很大關系。

綜上所述，本次臨床研究證實地牡寧神口服液是治療ADHD的有效中成藥，且不良反應少，由于本研究樣本量較小，仍需進行多中心﹑大樣本﹑隨機雙盲的臨床研究及長期隨訪，以進一步驗證其臨床療效。