IL-1、IL-6在椎間盤源性腰痛患者椎間盤退變中的作用研究

杜志坡，張敬賓，李警，張朝，王建波

(河北省保定市第四中心醫院，河北 唐縣 072350)

椎間盤源性腰痛在發病過程中，由于纖維環破裂，髓核中的大量炎性介質暴露，能夠刺激周圍神經末梢，進而導致腰腿疼痛癥狀的發生[1-2]。有研究發現[3]，在椎間盤退變的各個階段中，均可檢測到少量的IL-6、IL-1、IL-8、TNF-α、前列腺素E2等炎癥因子，這些前炎癥細胞因子，能夠增強基質降解，加速椎間盤退變，還可引發局部炎癥反應，刺激神經纖維末梢導致疼痛的發生。本研究通過分析IL-6、IL-1表達強度、椎間盤MRI信號值、患者臨床癥狀三者之間的關系，探討椎間盤源性腰痛發生的分子機制，旨在為臨床診治方面尋求新的思路和靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2016年3月-2017年12月收治的30例椎間盤源性腰腿痛患者為研究對象，其中男17例，女13例；年齡46-64歲，平均(51.5±5.6)歲；突出節段：L3-49例，L4-511例，L5-S1 10例；JOA評分為(12.4±1.1)分。入組患者均保守治療無效，具有手術指征。本研究經醫院倫理委員會批準進行，患者及家屬書面簽署知情同意書，明確本次研究方法及目的。

納入標準：臨床癥狀表現為反復腰痛及活動受限，時間≥1年；影響日常工作和生活；積極正規非手術治療≥6個月無效或反復發作，經影像學檢查結果，椎間盤造影陽性，誘發疼痛與平時疼痛類似，確定疼痛源為椎間盤退變節段。排除標準：癥狀輕微、功能良好、無手術意愿者；影像學檢查未見明確的椎間盤退變，或同時存在并確定疼痛源為腰椎滑脫及椎管狹窄；合并嚴重內科疾病如糖尿病、高血壓等，或存在免疫缺陷、急慢性感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI檢查測定T2相對值(T2ratio)

術前行常規腰椎MRI檢查，通過處理軟件(IView BOLD)對椎間盤中矢狀位髓核中央T2信號值(椎間盤T2值)進行測量，并測量背部皮下脂肪(同一水平面)，得到背部脂肪平均T2值。每個樣本的上述測量指標測量3次，取平均值，計算T2ratio。T2ratio=椎間盤T2值/背部脂肪平均T2值。

1.2.2 JOA評分測定

按照日本骨科協會腰痛JOA評分對患者的主觀癥狀(腰痛、下肢痛及麻木、步行能力)、體征(直腿抬高試驗、感覺障礙、運動障礙)、日常生活動作、膀胱功能進行評定。評分范圍0-29分，分數越低表明功能障礙越明顯。

1.2.3 椎間盤組織中IL-1、IL-6含量測定

對所有患者行椎間盤切除，必要時行腰椎融合術，術中留取部分切除的椎間盤2 mL標本，-70℃保存備用。采用馬考斯亮藍染色法測定椎間盤組織中IL-1、IL-6濃度。

1.2.4 觀察指標

觀察術前癥狀JOA評分，MRI圖像處理軟件收集T2ratio數據，馬考斯亮藍染色法測定IL-1、IL-6含量水平，分析臨床癥狀JOA評分、T2ratio與IL-1、IL-6含量水平的相關性。

1.3 統計學分析

2 結果

所有患者的術前JOA評分為(12.4±1.1)分；經MRI檢查，椎間盤T2值為52.3±4.6，背部脂肪T2值為79.4±8.5，T2ratio值為0.7±0.1；術后經檢驗，椎間盤組織中IL-1水平為(12.4±1.1)pg/mL，IL-6水平為(31.7±2.9)pg/mL。

經Pearson直線相關分析，IL-1、IL-6值均與T2ratio呈顯著負相關(r=-0.781和-0.852，P=0.000)，見圖1-2；T2ratio與JOA評分呈顯著正相關(r=0.764，P=0.000)，見圖3。

圖1 IL-1值與T2ratio相關性分析

圖2 IL-6值與T2ratio相關性分析

圖3 T2ratio與JOA評分相關性分析

3 討論

據美國國家衛生統計中心報告顯示，在醫院就診的患者中，腰痛患者占總就診人數的14%，慢性腰痛已經成為嚴峻的醫療及社會問題，也是目前臨床研究的熱點[4]，但腰痛的確切發生機制尚未完全闡明。發生椎間盤源性腰痛時，椎間盤退變的主要病理表現為椎間盤代謝能力下降、含水量減少。隨著退變的加速，纖維環發生破裂從而產生疼痛[5]。近年來，椎間盤源性腰痛的分子機制為學者們探索的熱點，有研究顯示，椎間盤內炎性介質(IL-1、IL-6)介導的自身免疫反應與椎間盤源性腰痛的發生發展密切相關[6]。其中，IL-1是機體內重要的炎癥介質，可通過加速椎間盤內基質的降解速度加快椎間盤退變的進程[7]。體外實驗顯示，椎間盤細胞經過IL-1的處理后，基質的合成與分解平衡被打破，導致椎間盤退變向不可逆方向發展。Tonosu等[8]發現，在發生退變的椎間盤組織中，IL-1、神經生長因子的表達均明顯升高，能夠增強氧化應激反應，并隨著炎癥介質的釋放產生炎性疼痛；IL-1還可以刺激靶細胞產生前列腺素E2，局部高濃度的前列腺素E2的代謝過程能夠促使神經末梢感受器敏感性增強，痛覺敏感度增加[9]。有學者研究發現，IL-6能夠激活和聚集炎性介質，加重退變椎間盤的炎癥反應；還可以抑制纖維細胞對膠原的合成，導致髓核基質中的蛋白多糖丟失[10]。Levi等[11]通過檢測退變的椎間盤髓核IL-6水平，發現其明顯升高，提示IL-6與腰椎間盤退變的發生發展密切相關，其可能是導致椎間盤源性腰痛的關鍵因素之一。

MRI具有分辨率高、無創等優點，對椎間盤的形態及退變方面能夠早期做出準確判斷。椎間盤發生退變后，由于椎間盤內的自由水和結合水量均明顯減少，能夠引起MRI的T1馳豫時間延長，進而引起T2遲豫時間延長，因此T2WI對于椎間盤的信號改變最為敏感，能夠早期、準確地評價椎間盤退行性變的程度。而在退變的椎間盤內，IL-1、IL-6均可影響到蛋白多糖的代謝，而蛋白多糖維持椎間盤含水量能力的減弱，在MRI表現為T2信號的減低。

本研究發現，IL-1、IL-6值均與T2ratio呈顯著負相關(r=-0.781和-0.852，P=0.000)；T2ratio與JOA評分呈顯著正相關(r=0.764，P=0.000)。椎間盤源性腰痛患者，椎間盤MRI-T2信號值降低越明顯，說明椎間盤內IL-1、IL-6含量水平就越高，其介導的自身免疫反應也越重，與臨床癥狀呈明顯相關性。此外，T2ratio與JOA評分呈顯著正相關(r=0.764，P=0.000)，表明椎間盤信號值降低，患者的功能障礙加重、生活質量降低。

綜上所述，在椎間盤源性腰痛患者椎間盤退變的過程中，IL-1、IL-6發揮著重要作用，與疼痛癥狀的發生有相關性，對椎間盤內含水量的下降也有直接的促進作用。通過T2信號值與JOA評分可用來衡量椎間盤內IL-1、IL-6的含量，同時隨著椎間盤T2信號的下降，患者的功能障礙也明顯增加，說明IL-1和IL-6在椎間盤失水、椎間盤退變過程中發揮重要作用。因此，應尋求降低IL-1、IL-6表達水平，阻斷介導的自身免疫反應，乃至尋求逆轉椎間盤退變過程，從而為有效治療椎間盤源性腰痛提供客觀依據。