阿利沙坦酯治療原發(fā)性高血壓合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰的效果研究

趙永福 劉洋 李小玉 劉翠嫻 劉珊珊

【摘要】 目的：探討阿利沙坦酯治療原發(fā)性高血壓合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HF-pEF）的臨床效果。方法：選擇2017年1月-2018年5月在佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科進(jìn)行治療的原發(fā)性高血壓合并HF-pEF患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=53）和觀察組（n=53）。對照組給予福辛普利、利尿劑、β1受體阻斷劑抗心衰及改善心肌代謝藥物等內(nèi)科綜合治療，觀察組給予阿利沙坦酯、利尿劑、β1受體阻斷劑抗心衰及改善心肌代謝藥物等內(nèi)科綜合治療。對兩組的治療效果進(jìn)行分析。結(jié)果：治療后，對照組和觀察組患者收縮壓、舒張壓、NYHA分級、血清NT-proBNP濃度與治療前相比均降低（t=10.003、5.962、8.389、13.058、18.197、9.978、15.646、25.099，P<0.05）;觀察組治療后的心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP濃度均低于對照組（t=8.611、4.167、7.564、15.033，P<0.05）。治療后，對照組和觀察組患者左房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度與治療前相比均降低，室間隔e′速度和側(cè)壁e′速度與治療前相比均上升（t=4.347、15.650、8.219、4.044、-18.611、 -10.537、7.537、18.782、10.969、9.824、-28.478、-23.426，P<0.05）;觀察組治療后的左房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度均低于對照組，室間隔e′速度和側(cè)壁e′速度均高于對照組（t=2.842、7.321、4.125、5.047、-4.550、-14.531，P<0.05）。對照組和觀察組患者治療后的6 min步行試驗(yàn)結(jié)果與治療前相比均提升（t=-29.951、-37.823，P<0.05），且在觀察組治療后的6 min步行試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于對照組（t=-8.395，P<0.05）。觀察組治療效果優(yōu)于對照組（Z=2.002，P<0.05）。兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：利用阿利沙坦酯治療原發(fā)性高血壓合并HF-pEF患者，可以改善臨床指標(biāo)和治療效果，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 阿利沙坦酯 原發(fā)性高血壓 射血分?jǐn)?shù) 心力衰竭

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Allisartan Isoproxil in the treatment of essential hypertension and heart failure with preserved ejection fraction （HF-pEF）. Method： From January 2017 to May 2018， 106 patients with essential hypertension complicated with HF-pEF were treated in Department of Cardiology， Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City. Patients were divided into control group （n=53） and observation group （n=53） according to the random number table method. The control group was treated with Fosinopril， diuretics， β1 receptor blocker against heart failure and improving myocardial metabolism. The observation group was treated with Allisartan Isoproxil， diuretics， β1 receptor blocker against heart failure and improving myocardial metabolism. The therapeutic effects of the two groups were analyzed. Result： After treatment， the systolic blood pressure， diastolic blood pressure， NYHA classification， and serum NT-proBNP concentration in the control group and observation group were lower than those before treatment （t=10.003， 5.962， 8.389， 13.058， 18.197， 9.978， 15.646， 25.099， P<0.05）. Heart rate， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， and serum NT-proBNP concentrations in the observation group were lower than those in the control group （t=8.611， 4.167， 7.564， 15.033， P<0.05）. After treatment， left atrial volume index， left ventricular mass index E/e′ ratio and maximum tricuspid regurgitation velocity decreased in the control group and observation group compared with before treatment， while ventricular septal e′ velocity and lateral wall e′ velocity increased compared with before treatment （t=4.347， 15.650， 8.219， 4.044， -18.611， -10.537， 7.537， 18.782， 10.969， 9.824， -28.478， -23.426， P<0.05）. After treatment， the left atrial volume index， left ventricular mass index E/e′ ratio and maximum tricuspid regurgitation velocity in the observation group were lower than those in the control group， and the ventricular septal and lateral wall e′ velocities were higher than those in the control group （t=2.842， 7.321， 4.125， 5.047， -4.550， -14.531， P<0.05）. After treatment， the 6-minute walk test results of the control group and observation group were increased compared with those before treatment （t=-29.951， -37.823， P<0.05）. In the post-treatment group comparison， the 6-minute walk test results in the observation was higher group than that in the control group （t=-8.395， P<0.05）. The therapeutic effect of the observation group was better than that of the control group （Z=2.002， P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse events between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The use of Allisartan Isoproxil in the treatment of patients with essential hypertension and HF-pEF can improve clinical indicators and therapeutic effects， and is safe.[Key words] Allisartan Isoproxil Essential hypertension Ejection fraction Heart failureFirst-authors address： Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City， Foshan 528500， China

原發(fā)性高血壓被認(rèn)為是多種心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該種疾病的存在導(dǎo)致多種相關(guān)疾病患者的病死率、致殘率等均明顯增高[1-2]。盡管高血壓已經(jīng)成為全球醫(yī)學(xué)界多年研究的熱點(diǎn)問題，但是對于原發(fā)性高血壓的病因，尚沒有明確的解釋，而這也是其被命名為原發(fā)性高血壓的原因。罹患該種疾病的患者主要表現(xiàn)為全身動脈的壓力病理性增高。近些年以來隨著分子基因等技術(shù)的進(jìn)步，研究者們逐漸認(rèn)可了原發(fā)性高血壓同遺傳基因之間的關(guān)聯(lián)，而該種疾病也具有極為明顯的家族聚集特征，以此為理論基礎(chǔ)，學(xué)者們認(rèn)為原發(fā)性高血壓是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的最終結(jié)果[3-5]。原發(fā)性高血壓可以出現(xiàn)多種并發(fā)癥，而射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-pEF）就是其中較為高發(fā)的一種。HF-pEF是相對于收縮功能不全而提出的心力衰竭的概念，由歐洲心臟病學(xué)會于2008年首次提出，是指一組具有心力衰竭的癥狀或體征、左心室射血分?jǐn)?shù)正常而以心室舒張功能障礙、順應(yīng)性減退、僵硬度增高為特點(diǎn)的臨床綜合征[6-7]。HF-pEF多出現(xiàn)在高齡、肥胖、心血管疾病、糖尿病等患者之中，而且在我國人群中的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年提升的變化趨勢。HF-pEF的病因同原發(fā)性高血壓一樣也未完全闡明，因此對于原發(fā)性高血壓合并HF-pEF的治療方法研究也成為醫(yī)學(xué)界爭論的焦點(diǎn)之一。阿利沙坦酯是近些年研發(fā)上市的一種藥物，其本質(zhì)上是氯沙坦鉀的前體藥[8]，以該種藥物加入原發(fā)性高血壓合并HF-pEF的治療策略中，會產(chǎn)生何種效果，尚缺乏報(bào)道。鑒于此，本研究選擇2017年1月-2018年5月在佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科進(jìn)行治療的原發(fā)性高血壓合并HF-pEF患者106例進(jìn)行分析，對阿利沙坦酯治療原發(fā)性高血壓合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰的治療效果進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月-2018年5月在佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科進(jìn)行治療的原發(fā)性高血壓合并HF-pEF患者106例進(jìn)行分析。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)格按照2018年中國高血壓防治委員會修訂的《中國高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，非同日三次血壓（取坐位、用汞柱式血壓計(jì)測量，取三次測量平均值，排除影響血壓的多種因素），收縮壓（SBP）≥140 mm Hg和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg的高血壓患者，以及《2016年ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在心衰的癥狀和/或體征;②左心室收縮功能正常，射血分?jǐn)?shù)保留（LVEF≥50%）;③利鈉肽水平升高（NT-proBNP≥300 pg/mL）;④有相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病存在的證據(jù)（如左心室肥厚、左心房擴(kuò)大）和/或舒張功能不全。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為原發(fā)性高血壓合并HF-pEF，心功能分級按紐約心臟病協(xié)會（NYHA）制訂的心功能評定標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級;②符合本研究中所使用藥物的臨床指征;③可以按照本研究所提供的方法進(jìn)行治療，依從性良好，且數(shù)據(jù)完整。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者罹患繼發(fā)性高血壓，肝、腎功能不全;②孕婦;③患者罹患慢性阻塞性肺疾病、心臟瓣膜病、甲亢性心臟病、心肌病、縮窄性心包炎等;④患者具有使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=53）和觀察組（n=53）。本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）對照組：給予福辛普利（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20064148，規(guī)格：10 mg/片），初始劑量為10 mg，1次/d。約4周后，根據(jù)血壓的水平適當(dāng)調(diào)整劑量至30 mg/d。并予利尿劑、β1受體阻斷劑抗心衰及改善心肌代謝藥物等內(nèi)科綜合治療。（2）觀察組：給予阿利沙坦酯（生產(chǎn)廠家：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20138001，規(guī)格：80 mg/片），每日晨起空腹服用1片，若患者服用4周之后血壓未達(dá)標(biāo)，則將調(diào)整劑量至240 mg/d。并予利尿劑、β1受體阻斷劑抗心衰及改善心肌代謝藥物等內(nèi)科綜合治療。兩組患者的治療時(shí)間為24周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）對比兩組治療前后的收縮壓、舒張壓、NYHA分級、血清NT-proBNP濃度。（2）對比兩組治療前后的心臟超聲左房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動速度（E/e′）比值、室間隔e′速度、側(cè)壁e′速度、三尖瓣最大反流速度。（3）對比兩組治療前后的6 min步行試驗(yàn)結(jié)果。（4）對比兩組的治療效果，將治療效果分為顯效、有效、無效三個(gè)級別，顯效為心力衰竭癥狀體征消失，心功能改善2級及以上;有效為心力衰竭癥狀和體征明顯改善，心功能改善1級;無效為不符合以上標(biāo)準(zhǔn)。（5）對比兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料使用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料使用率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，如果樣本量大于40而且理論頻數(shù)≥1且<5則采用連續(xù)校正字2檢驗(yàn);兩組等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)中的Wilcoxon檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后的收縮壓、舒張壓、NYHA分級、血清NT-proBNP濃度比較 治療后，對照組和觀察組患者收縮壓、舒張壓、NYHA分級、血清NT-proBNP濃度與治療前相比均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t對照組=10.003、5.962、8.389、13.058，t觀察組=18.197、9.978、15.646、25.099，P<0.05）;觀察組治療后的心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP濃度均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.611、4.167、7.564、15.033，P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后的左房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度、室間隔e′速度和側(cè)壁e′速度比較 治療后，對照組和觀察組患者左房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度與治療前相比均降低，室間隔e′速度和側(cè)壁e′速度與治療前相比均上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t對照組=4.347、15.650、8.219、4.044、-18.611、-10.537，t對照組=7.537、18.782、10.969、9.824、-28.478、-23.426、P<0.05）;觀察組治療后的左房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e′比值、三尖瓣最大反流速度均低于對照組，室間隔e′速度和側(cè)壁e′速度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.842、7.321、4.125、5.047、-4.550、-14.531，P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后的6 min步行試驗(yàn)情況比較 治療后，對照組和觀察組患者6 min步行試驗(yàn)結(jié)果與治療前相比均提升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-29.951、-37.823，P<0.05）;觀察組治療后的6 min步行試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-8.395，P<0.05）。見表4。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

3 討論

隨著我國人口老齡化速度的加快，各類慢性病的危害在人群中逐漸提升。其中心血管疾病占據(jù)了較大的比例，較為常見的有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭等。而本研究中探討的原發(fā)性高血壓合并HF-pEF屬于其中較為嚴(yán)重的一類。首先原發(fā)性高血壓是指不明原因的動脈血壓增高型的心血管綜合征，被認(rèn)為是誘發(fā)心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。而HF-pEF是指左心室射血分?jǐn)?shù)基本正常或與正常值較為接近，但卻發(fā)生心衰的一種臨床狀態(tài)。HF-pEF的出現(xiàn)機(jī)制尚不完全明確，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為是由于左心室舒張期主動松弛能力受到損傷，心肌的順應(yīng)性不足，導(dǎo)致左心室舒張期充盈能力缺陷，心臟每搏輸出量下降，左心室舒張末期的壓力增高。有研究顯示，HF-pEF在慢性心力衰竭的患者中占據(jù)較大的比例，而且在房顫、貧血等患者人群的比例也較高[11-12]。HF-pEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在差異，目前認(rèn)為至少需要滿足以下條件，具有心力衰竭的癥狀，左心室收縮功能正常，左心室舒張功能異常，排除心肌病、心臟瓣膜疾病、心包炎等。在以往的多因素分析中，結(jié)果顯示高血壓是HF-pEF的危險(xiǎn)因素，而心肌細(xì)胞肥大，神經(jīng)內(nèi)分泌激活，血流動力學(xué)病理性改變，心肌間質(zhì)纖維化等均是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者出現(xiàn)HF-pEF的病理生理基礎(chǔ)[13-15]。由于該種疾病的病因復(fù)雜，所以在治療的藥物選擇方面一直就備受爭議。

本研究的對照組采用福辛普利、利尿劑、β1受體阻斷劑抗心衰及改善心肌代謝藥物等內(nèi)科綜合治療，其中福辛普利為第一個(gè)含磷的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素增高，擴(kuò)張動脈、靜脈，降低周圍血管阻力（后負(fù)荷）和肺毛細(xì)血管楔壓（前負(fù)荷），改善心排血量。β1受體阻滯劑能夠抑制交感神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，減少β受體的下調(diào)，抑制交感神經(jīng)對于血管的收縮效果，降低心率，延長舒張期，改善左心室的充盈狀態(tài)，提升舒張末期的容量，從而改善心肌缺血和心肌的順應(yīng)性，降低心肌張力與耗氧量，改善左心室重構(gòu)，改善舒張功能[16-18]。

人體的血壓增高機(jī)制較為復(fù)雜，其中一種解釋為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）紊亂，導(dǎo)致血壓增加。依據(jù)該種理論使用RAAS系統(tǒng)阻斷劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或者血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物，對于控制血壓具有一定的優(yōu)勢。但是相對而言，使用ACEI類藥物容易出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、咳嗽等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者的治療依從性不佳，所以在實(shí)際工作中一般主張使用ARB類藥物。阿利沙坦酯是我國自主研制的一種ARB類藥物，由氯沙坦改造而成，進(jìn)入人體后可以迅速水解成活性代謝產(chǎn)物EXP3174，其藥理活性高于母體。而且該種藥物在肝臟內(nèi)不需經(jīng)過CYP450酶的代謝，所以在肝臟內(nèi)不會產(chǎn)生其他的代謝產(chǎn)物，從而減輕的患者的肝臟負(fù)擔(dān)，在安全性方面更具有保障[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者在經(jīng)過治療后，血壓、心功能分級、血清NT-proBNP濃度、超聲心動圖舒張功能不全評價(jià)指標(biāo)和6 min步行試驗(yàn)的結(jié)果均出現(xiàn)一定的改善，且觀察組患者的改善幅度均優(yōu)于對照組（P<0.05）。此結(jié)果一方面提示利用常規(guī)治療的方法可以取得確定的效果，在另外一方面也提示，阿利沙坦酯的使用可以顯著的加強(qiáng)患者的癥狀改善，提升康復(fù)程度。而阿利沙坦酯的運(yùn)用也沒有使觀察組不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)上升，提示該種藥物的安全性良好。這也從一個(gè)角度證明了我國自主研制藥品的有效性與可靠性。

綜上所述，利用阿利沙坦酯治療原發(fā)性高血壓合并HF-pEF患者，可以改善臨床指標(biāo)和治療效果，安全性良好。

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（收稿日期：2019-04-02） （本文編輯：張爽）