基于FAERS的新型冠狀病毒肺炎治療用藥安全信號挖掘研究：磷酸氯喹*

羅敏，胡巧織，肖桂榮，吳逢波，吳斌，徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

磷酸氯喹(chloroquine phosphate)為氯喹的磷酸鹽，是一種通過對最古老的抗瘧藥奎寧的結構優化改造而來的經典抗瘧藥物，臨床已經使用了70多年。目前隨著其抗炎及免疫調節作用的發現，氯喹更多是用于風濕免疫性疾病的治療。2003年重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)事件期間，有研究發現氯喹可以有效預防和阻滯SARS病毒在細胞中的復制[1]，建議將氯喹用于治療SARS[2]。2020年2月4日，肖庚富等研究表明瑞德西韋(remdesivir)和氯喹在體外控制2019-nCoV感染非常有效[3]，具有進入臨床試驗階段的潛力，截止2020年2月21日，中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)已有10項氯喹用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的干預性研究登記注冊[4]。經專家組討論，將磷酸氯喹納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》(簡稱《方案六》)抗病毒治療方案供臨床治療選擇[5]。

磷酸氯喹老藥新用，其安全性一直備受關注，其說明書記載的常見不良反應包括心律失常、胃腸道不良反應、血細胞下降、皮疹及視力受損等[6]。此次COVID-19疫情期間緊急擴大臨床適應證應用，預期會有大量人群使用該藥，其藥物安全性更值得重視。不良事件報告系統(adverse events reporting system，AERS)是藥品安全性研究的重要數據來源，運用數據挖掘技術對這些數據進行藥品上市后安全性研究也逐漸在開展，美國食品藥品監督管理局(FDA)的AERS系統因其數據海量、免費獲取等特點成為藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)信號挖掘評價應用最廣泛的數據庫之一[7]。本研究擬基于FAERS對磷酸氯喹上市后不良事件進行安全信號挖掘，以期為COVID-19抗疫過程中磷酸氯喹的安全使用提供參考。

1 數據與方法

1.1研究數據

1.1.1數據來源 數據來源于FAERS，本次研究下載能公開免費獲取的2004Q1至2019Q4共計64個季度的ASCII數據，選取個人信息記錄(DEMO)、由《ICH國際醫學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首選語(Preferred Terms，PT)所編碼的不良事件記錄(REAC)[8]、藥品使用劑量COVID-19(DRUG)和事件結局(OUTC)數據進行清洗、分析。

1.1.2藥品名標準化 利用Medex_UIMA_1.3.7系統對DRUG表中藥品名稱進行標準化處理，并賦予RxCUI編碼[9]。

1.2數據處理

1.2.1數據清洗 去除DEMO中的重復報告，并與其

徐珽(1973-)，男，重慶壁山人，主任藥師，博士，研究方向：醫院藥學，臨床藥學，循證藥學。電話：028-85422965，E-mail：tingx2009@163.com。

他表格進行映射。并進行藥品名和ADEs的標化。

1.2.2數據提取 限定分析藥品為“首要懷疑(primary suspect，PS)”藥品，檢索標化后的DRUG表中RxCUI為2393(對應藥品名稱為Chloroquine)和20863(對應藥品名稱為Chloroquine Phosphate)，剔除明確的非磷酸鹽的氯喹記錄，最終作為目標藥品進行分析。

1.2.3數據分析 不良事件信號檢測采用比例失衡法(disproportionality methods，DPA)的報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)，其算法基于四格表[10]，見表1。ROR法檢測標準判定：報告數≥3，且ROR 95%置信區間(confidence interval，CI)下限>1提示信號；PRR法檢測標準判定：報告數≥3，PRR≥2且χ2≥4提示信號[11]。統計分析采用SPSS 20.0版軟件和Microsoft Excel 2016版軟件。

表1 比例失衡法的四格表

Tab.1Four-foldtableofdisproportionalitymethods

目標事件報告數其他事件報告數總計磷酸氯喹aba+b非磷酸氯喹藥品cdc+d總計a+cb+da+b+c+d

1.2.4ADR信號歸類 通過MedDRA21.1的系統器官分類(system organ class，SOC)進行歸類[8]。

2 結果

2.1不良事件報告基本情況 經過數據清洗，共獲取藥品不良事件報告11 450 529份，其中2004—2019年以磷酸氯喹為PS藥品的報告357例，報告事件1827項，男女比例為0.60，中位年齡39歲，18～65歲患者占65.83%。其報告的基本信息見表2和圖1。

2.2各SOC不良事件報告及信號情況 對以磷酸氯喹為首要懷疑藥品的PT進行信號分析，并映射到對應的SOC，表3列出各SOC下檢出的ADR信號，兩種方法共檢出相同的147個信號，ROR法多檢出的信號為“心臟器官疾病”項下的“頭暈”，但信號強度較弱(報告數：16，PRR：1.69，χ2：4.58，ROR95%CI下限：1.04)。ADR信號檢測結果顯示SOC“心臟器官疾病”ADE報告數最多，共372份，占20.36%，共檢出ADR信號28個，隨后數量較多的SOC信號依次為各類異常檢查、各類神經系統疾病及精神病類ADR信號。將檢出信號與現有說明書不良反應比對，找出新的潛在的ADR，以便進一步的研究與評估。各SOC不良事件報告及信號分析情況見表3。

表2 FAERS中磷酸氯喹相關不良事件報告基本信息

Tab.2PrimaryinformationofchloroquinephosphaterelatedcasesreportedinFAERS

項目與亞類案例數構成比/%性別 女性20657.70 男性12334.45 不清楚287.84年齡段 <18歲4813.45 18～65歲23565.83 >65歲3610.08 不清楚3810.64報告者 其他健康專家17849.86 醫師8323.25 消費者226.16 藥師102.80 不清楚6417.93報告國家(報告數≥10) 美國7220.17 印度4813.45 法國277.56 德國215.88 西班牙174.76 英國133.64 巴西133.64 尼日利亞113.08 加拿大102.80給藥途徑 口服12535.01 肌內注射41.12 不清楚22863.87

2.3病例轉歸情況 對以磷酸氯喹為PS藥品報告的病例轉歸情況進行分析，結果見表4，其中73例(20.45%)患者最終死亡。

圖1 FAERS中磷酸氯喹相關不良事件報告逐年報告數量

Fig.1YearlycasesofchloroquinephosphaterelatedeventsreportedinFAERS

3 討論

在長期的臨床實踐中，逐漸發現氯喹除了抗瘧原蟲及風濕免疫調節外，還有一定的抗病毒作用。SAVARINO等[2]分析氯喹抗病毒的原理可能基于兩個方面：第一，氯喹可以干擾病毒復制生成的各個步驟，對包括冠狀病毒在內的多種病毒均有抑制作用，隨后VENCENT等[12]研究者證實氯喹可用于SARS冠狀病毒的治療；第二，氯喹可以通過免疫調節作用緩解自身過度免疫反應，減少致病性冠狀病毒引起的急性炎癥反應所致的急性肺損傷或者急性呼吸窘迫綜合征的發生，體外篩選試驗亦證實氯喹能有效抑制新冠病毒感染[3]，所以此次疫情氯喹成為《方案六》的候選抗病毒藥物之一。

本次研究共納入以磷酸氯喹為首要懷疑藥品的不良事件報告病例357例。其中男女比例為0.60，中位年齡39歲，絕大多數是18～65歲的患者，這與氯喹的適用人群如類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡的疾病人群特點有關系[13]。報告國家以美國報告最多，其次為印度，缺乏東亞人群相關的安全性數據，其中中國僅上報1例，提醒對其安全性分析結果在本土應用時需進一步的評估。

本次數據挖掘出ADR信號148個，其中心臟器官疾病ADE報告數和潛在信號數最多，高達20.36%，提醒在應用磷酸氯喹時，除了需要重視傳統的眼部毒性，還要重點關注心臟毒性，尤其是心臟傳導功能、QT間期改變、心肌病、心力衰竭等問題。做好用藥前評估，并避免與引起傳導阻滯和QT間期延長的藥物合用(如克拉霉素、伊曲康唑、莫西沙星等)，避免用于本身有傳導阻滯、QT間期延長或心力衰竭等心臟基礎疾病的患者。中國疾病預防控制中心對于本次COVID-19流行病學特征分析結果顯示合并高血壓、心血管疾病的患者分別占12.8%和4.2%[14]，提示更應注意臨時氯喹的心臟毒性，注意使用時加強監測，及時防治藥源性心臟損害。當然，其他的新發現的如神經精神疾病ADR信號等也需要進一步的評估和監測。

表3 SOC項下磷酸氯喹ADR信號檢測

續表3 SOC項下磷酸氯喹ADR信號檢測

續表3 SOC項下磷酸氯喹ADR信號檢測

續表3 SOC項下磷酸氯喹ADR信號檢測

表4 FAERS中磷酸氯喹相關不良事件報告病例轉歸情況

Tab.4OutcomesforpatientsofchloroquinephosphaterelatedeventsreportedinFAERS

患者轉歸報告例數構成比/%死亡7320.45威脅生命257.00導致住院或者延長住院時間13136.69導致殘疾71.96需要干預以預防永久性損傷20.56其他嚴重情況10429.13未報道結局指標154.20

本次研究納入病例的臨床轉歸情況中發現，死亡事件占比高達20.45%，且95.8%報告為嚴重不良反應報告，這與ADR報告制度可能存在一定的關系，即老藥上報的都是嚴重的ADR[15]，但仍需引起臨床重視。

本研究存在著一定的局限性，首先FAERS數據庫為自發呈報數據庫，存在著漏報的可能性，同時數據完整性欠佳，無法準確進行用藥劑量、療程等相關因素分析，導致結果存在一定的偏倚。此外，所有的信號檢測結果僅提示存在這種統計學關聯，是否能成為因果關系仍需進一步的評估和研究，期待在注冊研究結果中獲取磷酸氯喹更多的真實世界安全性數據。

綜上所述，本次研究基于FAERS大數據的信號挖掘方法，對COVID-19疫情中新近推薦的磷酸氯喹的不良事件進行了評價，較全面地展示磷酸氯喹各系統ADR信號，為正在進行的臨床研究及臨床合理用藥提供參考。建議在COVID-19期間應急情況下使用磷酸氯喹應做好用藥前評估，尤其是患者存在心臟病、神經疾病、精神疾病等基礎疾病時，需加強監測，以進一步降低氯喹相關ADR風險，保障合理安全用藥。