康艾注射液聯合PP方案治療脾肺氣虛型晚期肺腺癌患者的臨床研究

朱詩聰，王鶴玲，徐婭，陳建華，章必成

(1.湖北中醫藥大學第一臨床學院，武漢 430065；2.武漢科技大學醫學院，武漢 430081)

在全球范圍內，肺癌是最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因，日益威脅著人類健康[1]。其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占全部肺癌的85%，而在NSCLC中，肺腺癌已經超過鱗癌成為最常見的病理類型。早期患者癥狀隱匿，許多患者就診后已失去手術時機，而靶向治療僅適合部分敏感基因突變患者，免疫治療目前僅適用于少數PD-L1高表達的患者，化療仍是晚期患者的首選治療手段。對于晚期無驅動基因患者目前主張根據病理學選擇一線化療方案，腺癌首選順鉑/卡鉑+培美曲塞(即PP方案)[2]。雖然化療給患者一線生機，但在殺滅癌細胞的同時也帶來諸多的不良反應，造成嚴重后果。伴隨著化療而來的骨髓抑制、消化道反應、免疫功能下降等進一步摧殘著患者的健康[3]。目前，隨著中藥抗腫瘤研究的深入，越來越多的中藥得到認可，被應用到腫瘤治療臨床中。本研究旨在探討康艾注射液聯合化療治療晚期脾肺氣虛型肺腺癌患者的臨床療效、不良反應及對癌胚抗原(CEA)和中醫證候的影響。

1 資料與方法

1.1資料 選取湖北中醫藥大學第一臨床學院2017年9月—2018年12月收治的脾肺氣虛型IV期肺腺癌患者91例作為研究對象。脾肺氣虛證型以《國家中醫藥管理局“十一五”重點專科協作組肺癌診療方案》為標準[4]，由至少兩位醫師進行辯證。按照隨機數字表法將91例肺癌患者隨機分為治療組與對照組，治療組46例，對照組45例，完成4周期治療的患者納入統計。納入標準：經胸部CT、細胞及病理學檢查確診為肺腺癌；驅動基因野生型；根據AJCC肺癌分期第8版標準定為Ⅳ期；通過中醫辨證為脾肺氣虛證為主證的患者；年齡在18～75歲；預計>3個月的存活期；簽署知情同意書。排除標準：伴有嚴重心、肝、腎功能障礙；伴有免疫系統疾??；伴有心腦血管疾??；伴有造血系統疾?。缓喜乐馗腥荆痪耦惣膊〖爸橇φ系K患者。

1.2方法 兩組患者均給予標準PP方案化療，即給予培美曲塞(南京制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H20080177，規格：0.5 g)，500 mg·(m2)-1，第1天；順鉑(海南齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20073653，規格：20 mg)，25 mg·(m2)-1，第1～3天。共接受2～6個周期的治療。治療組在此基礎上聯合使用康艾注射液(長白山制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20026868，規格：10 mL)40 mL，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后使用，靜脈滴注，qd，每21天為1周期。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效 根據實體瘤療效評價標準RECIST1.0版，將近期療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)。主要療效指標為客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR=(CR+PR)/總例數×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.2不良反應 觀察兩組不良反應發生情況，評價記錄依據抗癌藥物常見毒副反應WHO分級標準。

1.3.3CEA水平變化 采集兩組患者治療前、治療后的清晨空腹靜脈血，離心后分離血清，化學發光法檢測血清癌胚抗原(carcine-embryonic antigen,CEA)水平。

1.3.4中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2012版)及中藥療效癥狀體征積分評價的方法制定中醫證候評分標準[5]。相關中醫證候包括咳嗽、咯痰、痰血、胸悶、氣短、乏力、納差，依據癥狀和體征的嚴重程度劃分為無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)。分級量化指標治療前后的變化情況采用尼莫地平法分析。療效指數=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100(尼莫地平法)?？傆行?%)=(臨床控制+顯效+有效)/總例數×100%。評價標準：①臨床控制：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少>95%。②顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分療效指數>70%。③有效：中醫臨床癥狀、體征均好轉，證候積分療效指數>30%。④無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分療效指數<30%。

2 結果

2.1一般情況 本次研究共納入受試者91例。用藥2周期后，病例脫失7例。脫落原因：失訪2例；受試者要求更換治療方案4例；合并嚴重肺部感染1例。共計84例患者(治療組42例，對照組42例)納入統計。治療組中男31例，女11例；吸煙者19例，不吸煙者23例；年齡39～72歲，平均年齡(59.67±9.75)歲；平均體質量(63.39±10.05)kg。對照組中男29例，女13例；吸煙者12例，不吸煙者30例；年齡為40～75歲；平均年齡(57.40±7.96)歲；平均體質量(61.19±8.26)kg。比較兩組患者的性別、吸煙史、年齡、體質量等基礎資料，差異均無統計學意義 (P>0.05)，見 表1。

表1 兩組患者基線資料比較

Tab.1Comparisonofbaselinedatabetweentwogroupsofpatients

組別例數性別男女吸煙史有無平均年齡/歲平均體質量/kg對照組422913123057.40±7.9661.19±8.26治療組423111192357.76±8.8963.39±10.05χ2/t0.2332.5050.1941.097P0.6290.1130.8470.276

2.2近期療效 治療結束后對兩組患者進行療效評價，治療組和DCR分別為42.86%和85.71%，對照組分別為30.95%和83.33%，治療組兩指標均略高于對照組，但差異沒有統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 近期療效評價

2.3化療不良反應 治療組和對照組患者骨髓抑制發生率分別為33.3%和59.5%，惡心、嘔吐發生率分別為28.6%和47.6%，差異均具有統計學意義(P<0.05)。ALT和(或)AST升高發生率分別為4.8%和2.4%，肌酐值升高發生率分別為0%和2.4%，差異無統計學意義(P>0.05)。過敏、神經、心臟等相關其他不良反應均未見。具體詳見表3。

2.4CEA變化 兩組治療前血清CEA差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療后CEA較治療前差異有統計學意義(P<0.05)，兩組治療前后CEA差值比較無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5中醫證候評價 治療前兩組脾肺氣證肺癌患者常見中醫證候包括咳嗽、咳痰、痰血、胸悶、氣短、乏力、納差均差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組證候均得到改善，但咳嗽、咳痰、痰血、胸悶改善情況差異無統計學意義(P>0.05)，而氣短、乏力、納差證候治療組改善情況優于對照組，且差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。治療組和對照組總有效率分別為97.62%和73.80%，治療組療效顯著優于對照組(P=0.000)，見表6。

單項有序等級資料，采用Mann-Whitney U秩和檢驗，P值見表5。

3 討論

康艾注射液主要成分為黃芪、人參、苦參素。人參性味甘平，入脾肺兩經，可補脾益肺，大補元氣；黃芪性味甘微溫，入脾肺兩經，可補氣升陽；苦參可清熱散結[6]。肺癌在中醫可歸屬“肺積”、“息積”等范疇，病因常有氣虛、毒瘀、血瘀、痰瘀等，總屬本虛標實。氣虛在肺癌病因中具有重要地位，康艾注射液針對脾肺氣虛的肺癌患者，扶正補氣同時兼顧散結之功。現代藥學研究證明康艾注射液中有效成分黃芪甲苷、黃芪多糖、人參皂苷Rg3、苦參堿等均能發揮對肺癌細胞的抑制作用[7-9]。

在臨床中，已有大量研究顯示，中晚期肺癌患者化療聯合使用康艾注射液能提高患者生活質量，增強免疫功能，減少毒副作用，大部分研究還表明聯合康艾注射液后可改善患者臨床療效[10-12]。本研究中康艾注射液減少化療毒副作用與以往研究結果一致，聯合使用康艾注射液的患者骨髓抑制、惡心嘔吐的不良反應發生率明顯下降。這可能與康艾注射液的部分有效成分有促進骨髓生成，重建抑制的骨髓及保護胃黏膜作用相關[13-14]，但對于其減少化療副作用機制的研究尚較少。與以往研究結果不同的是，雖然本研究中康艾聯合化療組的ORR和DCR均略高于單用化療組，但差異無統計學意義。CEA檢測常用于肺腺癌的早期診斷和療效評價[15-16]，本研究中康艾聯合化療組CEA較對照組稍有下降，但差異無統計學意義，與臨床療效結果相吻合。

表3 不良反應發生情況

Tab.3Occurrenceofadverseevents

例

P骨髓=0.006，P胃腸功能=0.046，P肝功能=0.559，P腎功能=0.317。

Pmarrow=0.006，Pgastrointestinal function=0.046，Pliver function=0.559，Prenal function=0.317.

表4 兩組治療前后血清CEA

Tab.4SerumCEAlevelsintwogroupsbeforeandaftertreatment

組別CEA治療前治療后差值對照組18.66(6.97,57.16)3.71(2.45,10.85)b6.98(0.10,36.81)治療組23.20(17.24,63.98)3.61(1.95,8.54)a19.83(10.46,46.95)P0.0900.2010.053

中醫的診斷及治療應注重辨證論治，中醫相關的臨床研究應采用具有中醫特色的療效指標[5]。本研究相較康艾注射液聯合化療以往研究，更加注重從中醫的角度來進行分析，根據康艾注射液的中藥組成成分，選取與之中醫證型相對應的脾肺氣虛型患者進行治療，做到病證結合。除采用西醫的實體瘤公認RECIST標準外，本研究還采用了中醫證候分級量化指標，根據肺癌中醫常見證候結合脾肺氣虛證的特點觀察相應療效指標。研究發現治療組患者僅脾肺氣虛證相關中醫證候得到顯著改善?？紤]到康艾注射液的中藥配伍主要功效為補益脾肺之氣，故患者肺氣虛所致氣短、乏力，脾氣虛所致納差的證候明顯減輕，但肺癌的其他中醫證候未見明顯緩解。以往研究報道了康艾注射液聯合化療可改善患者臨床癥狀，但未從中醫角度對各個癥狀進行分析。本研究結果提示康艾注射液僅可顯著改善脾肺氣虛相關的證候群，而對于咳嗽、咯痰、胸悶等癥狀仍需采取其他相應對癥治療。這也提示我們在臨床中選用康艾注射液聯合化療時，同時選取脾肺氣虛型的患者可能會獲得更好的效果。另外本研究相較以往研究規范了聯合化療的方案，根據病理類型選擇相應的標準化療方案，對肺腺癌患者采用PP方案，更貼近臨床治療的現狀。

綜上所述，康艾注射液聯合化療治療脾肺氣虛型肺腺癌患者可減輕化療所致的骨髓抑制及惡心嘔吐癥狀，改善中醫氣虛相關證候，在臨床上值得應用。但康艾注射液僅顯著改善脾肺氣虛相關癥狀，仍需注意患者其他癥狀的發生。

表5 兩組治療前后中醫證候積分情況

表6 兩組中醫證候改善率

Tab.6ImprovementrateofTCMsymptomsintwogroups

組別例數臨床控制顯效有效無效總有效率/%對照組4231271173.80治療組4211822197.62