馬來酸桂哌齊特聯合丹參川芎嗪注射液治療腦梗死的療效

郭曉鶯，孫昌友，高 麗，馬 彪

腦梗死是指由各種原因所致的局部腦組織區域血液供應障礙，引起腦部缺氧缺血從而發生的疾病，多發病于老年人[1]。該病的具體發病機制還不明確，高脂血癥、糖尿病、高血壓為主要病因，血管痙攣、血管狹窄等也都可誘發該病的發生[2]。馬來酸桂哌齊特又名克林澳，為一種腺苷增效劑，具有抑制腺苷脫氨酶的活性和抑制腺苷重吸收的作用[3，4]。丹參川芎嗪注射液具有降低血粘度、活血化瘀、疏通血管等諸多作用[5]。腦梗死患者多伴隨有炎性因子的過量表達，其中白介素(interleukin，IL)-18分泌量顯著提高。可溶性細胞間粘附分子-1(soluble inter-cellular adhesion molecule，sICAM)被證明與靜息性腦梗死及腦室周圍腦白質損傷有很強的關聯性[6，7]。胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-1是生長調節素的一種，能模擬生長激素的一些生物學效應[8]。本文通過觀察克林澳聯合丹參川芎嗪注射液治療腦梗死患者的血清中IL-18、sICAM-1、IGF-1的變化，以明確兩種藥物聯合應用的價值與作用機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2015-09至2018-12在我院診治的腦梗死患者135例，根據治療方法不同分為對照組65例，聯合組70例。納入標準：臨床資料完整；年齡40～70歲；符合腔隙性腦梗死的診斷標準；患者依從性好，簽署知情同意書。排除標準：患有精神病；哺乳期和妊娠婦女；合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病；具有本次研究使用藥物過敏史的患者；自身免疫性疾病，應用免疫抑制劑史患者；心源性腦梗死患者。本研究經醫院倫理委員會審批通過。兩組患者年齡、病程、性別、合并疾病等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

指標聯合組(n=70)對照組(n=65)t/χ2P體重指數(kg/m2)23.39±2.4422.78±2.130.5220.402病程(年)4.27±0.334.41±0.240.2440.672年齡(歲)67.39±6.2967.93±7.120.4140.488性別(n;%) 男40(57.14)38(58.46)0.0240.877 女30(42.86)27(41.54)合并疾病(n;%) 高血壓13(18.57)14(21.54) 糖尿病14(20.00)11(16.92)0.4850.785 高血脂癥12(17.14)9(13.85)

1.2 治療方法 對照組給予克林澳治療，克林澳(國藥準字H20061204，北京四環制藥有限公司)250 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。聯合組在對照組的基礎上聯合丹參川芎嗪注射液治療，丹參注射液(國藥準字Z32020120，江蘇浦金藥業有限公司)20 ml+5%葡萄糖注射液200 ml靜脈滴注，1次/d。兩組治療觀察均為3個月。兩組也都給予胞磷膽堿注射液聯合依達拉奉治療。

1.3 觀察指標 治愈：患者所有癥狀均消失，超聲檢查發現腦供血恢復正常；顯效：患者癥狀顯著緩解，超聲檢查發現腦供血得到一定改善；無效：沒有達到以上標準，或癥狀加重。療效評定標準：總有效率(%)=(治愈+顯效)/例數×100.0%。

在治療前后使用蒙特利爾認知評估量表北京版(Montreal cognitive assessment, MoCA)評估患者的認知功能，分數越高，認知功能越好。在治療前后對患者進行顱腦超聲，記錄與檢測基底動脈、椎動脈的血流速度。在治療前后抽取患者的空腹靜脈血5～8 ml，自然凝固30 min后常溫3000 r/min，離心10 min，分離血清，-70 ℃低溫冰箱保存。采用用雙抗體夾心法測量血清IL-18、sICAM-1、IGF-1含量。

2 結 果

2.1 總有效率 所有患者都順利完成治療，治療期間無嚴重不良反應發生。聯合組的總有效率為97.1%，高于對照組86.2%，差異有統計學意義(P=0.020，表2)。

表2 兩組腦梗死患者治療后有效率比較 (n；%)

2.2 MoCA評分、腦血液流變學與血清IL-18、sICAM-1、IGF-1變化 兩組治療后的MoCA評分、顱腦椎動脈與基底動脈血流速度都高于治療前，聯合組評分高于對照組(P<0.05)。兩組治療后的血清IL-18、sICAM-1、IGF-1水平都低于治療前，聯合組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，表3)。

指標聯合組(n=70)治療前治療后對照組(n=65)治療前治療后MoCA評分(分)13.92±2.5327.38±1.49①②14.22±3.1322.88±2.69①椎動脈血流速度(cm/s)27.33±6.3533.29±7.35①②27.09±6.1030.22±8.02①基底動脈血流速度(cm/s)26.98±6.5733.59±8.14①②26.76±7.1430.78±7.19①IL-18(pg/ml)45.55±6.7911.73±2.47①②45.22±7.1932.18±3.11①sICAM-1(ng/L)437.33±52.24128.66±38.47①②428.27±38.71231.92±28.11①IGF-1(ng/L)16.65±2.375.23±1.84①②16.32±3.859.17±2.62①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

3 討 論

克林澳是治療心腦血管疾病藥物，可抑制腺苷脫氨酶的活性，延遲腺苷的降解，抑制腺苷重吸收，增加了腺普在組織內蓄積的作用。但是西藥治療腦梗死的藥效持續性不強，且長期使用存在一定的不良反應[9]。中醫學認為，腦梗死以氣血陰陽不足、臟腑虛損為本，以寒凝、血瘀、氣滯、痰濁為病機[10]。丹參具有降血脂、抗凝等作用，可活血化瘀、行氣止痛，且有一定的抗血栓形成作用[11]。川芎嗪能夠擴張機體血管直徑、提高其動脈血管通暢性，使得動脈血能夠快速輸送至腦組織[12]。本研究結果顯示，聯合組的總有效率為97.1%，高于對照組的86.2%；兩組治療后的MoCA評分都高于治療前，聯合組評分高于對照組，表明兩種藥物的聯合使用能改善患者的認知功能，提高治療效果。文獻[13]研究顯示，丹參注射液可以通過改善腦循環障礙，維持神經元突觸結構完整性，對腦梗死后的認知障礙起到保護性的作用。

本研究結果顯示，治療后兩組的顱腦椎動脈與基底動脈血流速度都高于治療前，聯合組也高于對照組。克林澳可抑制機體對腺苷的消除，起到增強內源性腺苷生物效應的作用，使之具有全面恢復血循環的作用[14]。丹參注射液能夠保護細胞和機體免受脂質過氧化損傷，降低氧化低密度脂蛋白的生成，可以改善微循環。川芎嗪能擴張微動脈，可解除腦血管痙攣，擴張腦血管，增加腦供血，使血流加快、流量增加[15]。

腦梗死的病理過程中存在著炎性反應和免疫反應，其中IL-18與炎性反應密切相關。且IL-18與動脈粥樣硬化有直接關聯，降低IL-18水平能夠改善能夠能死患者動脈粥樣硬化程度，繼而降低致殘率[16]。sICAM-1是內皮細胞收到刺激時釋放的一種炎性因子，其在循環系統中水平的升高反映了內皮細胞的活化及損傷，內皮細胞表面的sICAM-1表達是白細胞粘附和穿越內皮細胞層的先決條件[17]。sICAM-1的表達可調節腦血管密度，與空間學習能力和記憶力有關，其高表達可以降低成人大腦海馬部的神經元數量，也可通過引起氧化應激導致活性氮利用度降低，從而損傷血管內皮細胞的再生能力，最終導致腦內微循環和腦灌注損傷[18]。IGF-1在多種惡性腫瘤中出現異常高表達，能夠刺激腫瘤細胞無限增殖與抑制凋亡。在胰島素抵抗狀態下，其功能被放大[19]。當IGF-1與細胞表面的IGF1R結合后，啟動IGF1R信號傳導，從而激發PI3k/Akt信號通路，促進細胞生長、增殖，并抑制細胞程序性凋亡。有研究表明，當IGF-1分泌和表達發生升高時就有可能導致子宮內膜的異常增生甚或癌變[20]。本研究結果顯示，兩組治療后的血清IL-18、sICAM-1、IGF-1水平都低于治療前，聯合組低于對照組，表明聯合用藥能抑制IL-18、sICAM-1、IGF-1的表達。從機制上分析，克林澳可阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內，也具有增加血中葡萄糖含量及組織攝取葡萄糖能力等藥理作用，從而抑制IL-18、IGF-1的表達[21]。該藥也可阻斷突觸的傳遞，降低神經元的興奮性，增加缺血區及周邊能量供應，抑制sICAM-1的表達，進一步保護了梗死灶周圍受損的神經元[22]。丹參川芎嗪注射液能使血黏度降低，降低動脈脂質斑塊，也具備提高纖維蛋白降解速度、抵抗血液聚合的作用，從而在聯合用藥中發揮協同作用[23,24]。本研究樣本數量較少，存在一定的不足，且丹參川芎嗪注射液的成分復雜，具體作用價值還不明確，且對于長期預后影響沒有進行隨訪調查，將在下一步進行深入分析。

總之，克林澳聯合丹參川芎嗪注射液治療腦梗死能抑制血清IL-18、sICAM-1、IGF-1的表達，改善腦血流狀況，提高患者的認知功能與總體治療效果。