晚發型抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎臨床特征分析

李立恒 劉 舉 黃曉曦 李 慧 高鑫鑫 劉洪波

鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是最常見的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，約占AE患者的80%，2007年由DALMAU等[1]首次報道，其臨床表現為精神行為異常、癲癇發作、記憶力減退、意識水平下降、自主神經系統功能障礙、言語障礙、運動障礙、中樞神經系統局灶性損害等。

抗NMDAR腦炎多見于兒童、青年人，老年患者少見。國內外對晚發型抗NMDAR腦炎研究不多[2-3]，年齡標準定義為年齡≥45歲。在其他自身免疫性疾病的研究中，如多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、系統性紅斑狼瘡，晚發型患者的年齡標準定義為年齡≥50歲[4-6]。女性絕經年齡為49～50歲[7-8]，女性絕經后內分泌系統激素水平的變化會對免疫系統產生影響[9]，這可能與晚發型自身免疫性疾病患者的臨床特征相關。因此，本研究設定晚發型抗NMDAR腦炎患者的年齡標準為≥50歲。本次研究通過總結18例晚發型抗NMDAR腦炎患者臨床資料，并與早發型(18～49歲)患者對比，分析晚發型抗NMDAR腦炎的臨床特征。

1 對象與方法

1．1研究對象收集2010-01-01—2019-05-01于鄭州大學第一附屬醫院住院確診為抗NMDAR腦炎的患者共110例(排除18歲以下或臨床資料不齊全者)，所有患者知情同意。根據發病年齡分為2組，其中晚發組18例，早發組92例，所有患者符合抗NMDAR腦炎的診斷標準：Graus與Dalmau標準(2016年)[10]。

1．2研究方法回顧性分析18例晚發組患者的臨床表現、磁共振、腦脊液、治療及預后[以出院時改良Rankin評分(mRS)評估患者預后，mRS 0～2分為預后良好，>2分為預后不良]等資料，并與早發組患者進行對比。

1．3統計學方法使用SPSS 21.0統計軟件進行統計學分析。2組間比較定量資料采用t檢驗，定性資料采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1晚發組抗NMDAR腦炎

2．1．1 一般資料：18例晚發組抗NMDAR腦炎患者中，男11例(61%)，女7例(39%)，發病年齡50～84歲，平均59.5歲。

2．1．2 臨床表現：9例(50%)存在前驅癥狀，主要包括頭痛、頭暈、發熱、咳嗽、惡心、嘔吐。首發癥狀中，精神行為異常9例(50%)，癲癇發作5例(28%)，意識水平下降2例(11%)，中樞神經系統局灶性損害1例(6%)，不自主運動1例(6%)。臨床表現中，精神行為異常14例(78%)，表現為胡言亂語、躁狂、情緒易波動、幻覺、行為異常、思維混亂；意識水平下降13例(72%)，表現為昏睡、意識模糊、譫妄、昏迷；自主神經功能障礙13例(72%)，表現為竇性心動過速、心慌、竇性心動過緩、呼吸淺快、中樞性低通氣；癲癇發作9例(50%)，其中78%為大發作；運動障礙9例(50%)，表現為口舌面或肢體的不自主運動、行走時連帶動作少；記憶力減退7例(39%)，表現為近記憶力減退；言語障礙3例(17%)，表現為言語減少、緘默、自發言語較多；中樞神經系統局灶性損害3例(17%)，表現為共濟失調、偏側肢體無力、飲水嗆咳、吞咽困難；睡眠障礙2例(11%)，表現為睡眠增多、入睡困難。

2．1．3 頭顱磁共振檢查：17例晚發組患者完成頭顱磁共振檢查，提示腦實質炎性病變者9例(53%)，其中雙側病變4例，單側病變5例。病灶位于島葉6例，額葉6例，顳葉5例，海馬5例，丘腦4例，頂葉3例，枕葉3例，腦膜1例，基底節區2例，側腦室周圍1例，扣帶回1例(圖1)。病變位于邊緣系統8例(包括顳葉、島葉、海馬、扣帶回等)。

圖1 1例抗NMDAR腦炎患者，男性，62歲，主訴“發作性意識喪失伴四肢抽搐3月余，再發1 d”，頭顱磁共振示右側額頂枕顳島葉、右側丘腦可見條片狀T2加權序列高信號(A、B)及FLAIR序列高信號(C、D)Figure 1 A patient with anti-NMDAR encephalitis，male，62 years old，complaining of "paroxysmal loss of consciousness with limb convulsions for more than 3 months，and then another 1d"，the head magnetic resonance imaging showed the right frontal occipital temporal island lobe and right thalamus visible strip-like T2 weighted sequence high signals (A，B) and FLAIR sequence high signals (C，D)

2．1．4 腦脊液檢查：18例患者均行腦脊液檢查，腦脊液壓力升高(>180 mmH2O)5例(28%)，最高壓力250 mmH2O。18例患者中，腦脊液檢驗結果異常者17例(94%)，腦脊液白細胞升高(>5×106個/L)14例(78%)，其中輕度升高[(5～50)×106個/L]10例(71%)，中度升高[(50～200)×106個/L]3例(21%)，顯著升高(>200×106個/L)1例(7%)。18例患者中，腦脊液淋巴細胞升高15例(83%)，腦脊液蛋白升高(>0.45 g/L)10例(56%)，腦脊液葡萄糖正常14例(78%)，腦脊液氯化物正常14例(78%)。15例患者行腦脊液電泳檢查，寡克隆區帶陽性5例(33%)，腦脊液鞘內IgG合成率升高11例(73%)。17例行腦脊液病毒學檢查，陽性4例(24%)，其中3例單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性，1例EB病毒IgG及巨細胞病毒IgG陽性。

2．1．5 自身免疫性腦炎相關抗體檢測：18例患者腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，13例行血清抗NMDAR抗體檢測，陽性5例(38%)。8例行血抗神經元細胞內抗原抗體(抗Hu、Ri、Yo、CV2、Ma2、Amphiphsin)檢測，均為陰性。

2．1．6 合并腫瘤情況：18例患者中合并腫瘤4例(22%)，其中左腎上腺腺瘤1例，淋巴瘤1例，腦膜瘤1例，膽囊小細胞癌1例。

2．1．7 治療及預后：病程中出現mRS 5分患者10例(56%)，因病情較重需ICU支持患者11例(61%)。18例患者中17例接受免疫治療，其中接受一線免疫治療17例，接受長程免疫治療1例，均未接受二線免疫治療(表1)。17例接受免疫治療患者中，單用靜脈注射免疫球蛋白3例(18%)，單用糖皮質激素3例(18%)，聯合使用糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿交換者11例(65%)，其中靜脈注射免疫球蛋白聯合糖皮質激素9例(82%)。預后良好(出院時mRS 0～2分)患者12例(67%)。

2．2晚發組與早發組抗NMDAR腦炎患者對比110例抗NMDAR腦炎患者(≥18歲)中，男52例(47%)，女58例(53%)，晚發組18例(16%)，早發組92例(84%)。晚發組與早發組抗NMDAR腦炎對比顯示，晚發組男性比例為61%，早發組男性比例45%，差異無統計學意義(P=0.198)。 臨床表現中，晚發組自主神經功能障礙比例高于早發組，差異有統計學意義(72% vs 45%，P=0.032)(表2)。頭顱磁共振檢查中，2組提示腦實質炎性病變陽性率均不高(53% vs 49%，P=0.756)，總體陽性率為50%，病變主要位于邊緣系統(66%)，晚發組頭顱磁共振提示島葉病變比例高于早發組(67% vs 27%，P=0.047)(表3)。腦脊液檢查中，晚發組蛋白升高比例高于早發組(56% vs 28%，P=0.023)，晚發組24 h CSF IgG合成率升高比例高于早發組(73% vs 44%，P=0.041)，晚發組腦脊液病毒學陽性率高于早發組(24% vs 5%，P=0.028)(表4)。2組患者合并腫瘤比例差異無統計學意義(P>0.05)，但晚發組合并腫瘤均非畸胎瘤，早發組合并腫瘤均為畸胎瘤(P=0.001)(表1)。

表1 晚發組與早發組抗NMDAR腦炎抗NMDAR抗體、腫瘤、治療、預后對比

注：一線免疫治療：糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿交換；二線免疫治療：利妥昔單抗、靜脈用環磷酰胺；長程免疫治療：嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤

3 討論

晚發型抗NMDAR腦炎患者臨床特征不同于早發型患者，但國內外晚發型抗NMDAR腦炎的研究較少，均為小樣本量研究，研究結果并不完全一致[2-3]。相比早發型患者，本研究發現晚發型患者更易出現自主神經功能障礙、腦脊液蛋白升高、腦脊液24 h IgG合成率升高，但2組患者預后良好比例差異無統計學意義。晚發型患者更易出現島葉病變，這可能與晚發型患者自主神經功能障礙比例高于早發型患者相關。此外，晚發組患者較少合并腫瘤，均非畸胎瘤，提示晚發型患者發病機制可能與畸胎瘤不相關。

表2 晚發組與早發組抗NMDAR腦炎臨床表現對比

表3 晚發組與早發組抗NMDAR腦炎頭顱磁共振對比 [n(%)]

表4 晚發組與早發組抗NMDAR腦炎腦脊液對比

在成年抗NMDAR腦炎患者中，TITULAER等[2]報道晚發型抗NMDAR腦炎患者僅占8%，ZHANG等[3]報道晚發型患者約占15%，本研究提高了晚發組患者年齡標準，但晚發組患者所占比例(16%)更高，提示種族可能影響抗NMDAR腦炎患者的年齡分布。抗NMDAR腦炎患者中，女性多于男性，總體上男性所占比例為19%[11]。本研究中晚發組患者男性占61%，多于女性，與既往文獻報道不一致。TITULAER等[2]報道晚發型患者中男性占45%，ZHANG等[3]報道晚發型患者中男性占50%，這種差異可能與本研究提高了晚發型患者年齡標準相關，提示年齡可能影響抗NMDAR腦炎患者性別分布。此外，TITULAER等[2]報道2組患者男性比例差異有統計學意義(45% vs 12%，P<0.001)，但本研究2組患者男性比例差異無統計學意義(61% vs 45%，P=0.198)，尚需擴大樣本量進一步研究。

記憶力減退是晚發型抗NMDAR腦炎常見首發癥狀[2-3]，本研究中晚發組患者最常見的首發癥狀為精神行為異常、癲癇發作、意識水平下降，無以記憶力減退起病患者，這可能與老年患者記憶力減退，易被患者及家屬忽視有關。本研究晚發組患者中自主神經功能障礙所占比例僅次于精神行為異常(72% vs 78%)，且明顯高于早發組(72% vs 45%，P=0.032)，與既往文獻報道不一致。TITULAER等[2]報道42%晚發型患者出現自主神經功能障礙，與早發型患者相比自主神經功能障礙所占比例差異無統計學意義，本研究結果尚需進一步研究驗證。

本研究晚發組患者頭顱磁共振異常比例高于早發組(53% vs 49%，P=0.756)，與ZHANG等[3]研究結果(晚發組59% vs 40%早發組，P=0.145)基本一致，2組患者頭顱磁共振異常比例差異均無統計學意義，而TITULAER等[2]報道2組患者頭顱磁共振異常比例差異有統計學意義(53% vs 35%，P=0.049)。既往研究[2-3]未對頭顱磁共振的具體病變部位進行細化對比分析，本研究發現2組患者頭顱磁共振病變多位于邊緣系統(66%)，晚發組患者頭顱磁共振邊緣系統病變比例高于早發組(89% vs 61%，P=0.141)。研究表明，島葉與自主神經系統功能密切相關[12-13]，本研究晚發組患者頭顱磁共振提示島葉病變比例明顯高于早發組(67% vs 27%，P=0.047)，可能與晚發組患者自主神經功能障礙所占比例高于早發組相關。

既往研究[2-3]未對腦脊液相關指標細化對比分析，本研究發現晚發組患者腦脊液蛋白升高比例高于早發組(56% vs 28%，P=0.023)，晚發組24 h腦脊液IgG合成率升高比例高于早發組(73% vs 44%，P=0.041)，提示晚發組患者腦脊液炎癥反應更重；但2組預后良好比例差異無統計學意義(P=0.475)，與WANG等[14]研究一致。腦脊液相關指標，如腦脊液白細胞、蛋白的升高不影響抗NMDAR腦炎患者預后，但本研究樣本量較小及未長期隨訪，需進一步研究證實。

畸胎瘤中NMDAR的表達可引發抗NMDAR腦炎的免疫反應[15]，這是抗NMDAR腦炎重要發病機制之一。本研究抗NMDAR腦炎患者中，22%(4/18)晚發組患者合并腫瘤，晚發組患者無畸胎瘤，早發組患者腫瘤均為畸胎瘤(P=0.001)。ZHANG等[3]報道17%(3/18)晚發抗NMDAR腦炎患者合并腫瘤，且均非畸胎瘤。TITULAER等[2]報道23%(7/31)晚發抗NMDAR腦炎患者合并腫瘤，僅1例為卵巢畸胎瘤，以上研究均提示畸胎瘤可能與晚發型抗NMDAR腦炎發病機制不相關。單純皰疹病毒感染后可引發體內產生抗NMDAR抗體，進而導致抗NMDAR腦炎[16]。本研究晚發組17例患者行腦脊液病毒學檢查，4例陽性(24%)，高于早發組(5%，P=0.028)，4例中3例為單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性，提示單純皰疹病毒感染可能與晚發型抗NMDAR腦炎發病機制相關。

大部分抗NMDAR腦炎患者病情嚴重，病死率達8%～10%，需要ICU支持者占75%[11，17]。本研究中61%晚發組患者需ICU支持，出院時67%患者預后良好。有文獻報道被ICU支持的抗NMDAR腦炎患者中，57%預后良好，良好預后與早期免疫治療相關[18]，提示對于晚發型抗NMDAR患者更應早期診斷及免疫治療。BYUN等[19]研究發現自主神經功能障礙與抗NMDAR腦炎不良預后相關，本研究中晚發組患者自主神經功能障礙所占比例明顯高于早發組(72% vs 45%，P=0.032)，但2組患者預后良好比例差異無統計學意義(67% vs 58%，P=0.475)，可能與抗NMDAR腦炎患者積極有效的免疫治療相關。

相比早發型抗NMDAR腦炎患者，晚發型患者更易出現自主神經功能障礙、腦脊液蛋白升高、腦脊液24 h IgG合成率升高，但這些因素與預后的關系尚需長期隨訪及擴大樣本量進一步研究。晚發型患者更易出現磁共振島葉病變，這可能與晚發型患者自主神經功能障礙比例高于早發型患者相關，但晚發型患者更易島葉病變的機制不明。此外，晚發型抗NMDAR腦炎患者發病機制可能與畸胎瘤不相關，有待進一步研究證實。本研究結果與既往研究存在差異，可能與本研究提高了晚發型抗NMDAR腦炎患者年齡標準相關，未來需要更多的研究探討更能體現晚發型抗NMDAR腦炎臨床特征的年齡標準。