小兒病毒性腦炎繼發癲癇的EEG 影像學及臨床分析

杜開先 劉夢穎 胡會會 賈天明 董燕 關 靜 李 林 宋盼盼

鄭州大學第三附屬醫院小兒神經內科，河南 鄭州 450052

在發展中國家，顱內感染后遲發性癲癇發生率較高，是獲得性癲癇的重要原因之一[1-2]。關于病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)，既往國內外文獻提出VE患者起病年齡、遺傳因素、癲癇持續狀態(SE)、局灶性神經功能障礙、異常EEG(腦電圖慢化、多灶性或局灶性棘波)、意識障礙、重癥監護、顳葉T2/FLAIR高信號、皮質受損及急性期3種以上抗癲癇藥物的應用可能是病毒性腦炎繼發癲癇(PEE)的高風險因素[1，3-6]。但這其中有幾點引起思考：(1)VE急性期EEG及影像學受采集時間影響[7]；(2)EEG慢波活動受年齡影響；(3)癲癇局灶性發作可以起源于皮質下結構，皮質下存在廣泛信息環路及網絡[8]，單純皮質下受累是否能作為PEE高危因素。EEG與CT/MRI可更直接并多角度指導臨床。本文從以上問題出發，區別于既往研究，選取同年齡段兒童，采集VE起病1個月內的臨床資料，對以上因素進行分析。

1 資料與方法

1．1一般資料查閱2012-01—2019-01鄭州大學第三附屬醫院住院患兒病歷資料，共117例于病毒性腦炎恢復期或后遺癥期診斷為癲癇，排除既往發育落后、癇性發作史或家族史、合并代謝性或占位性疾病、死亡、EEG和影像學采集時間不符或缺失，以及失訪者等，篩選出34例PEE患兒為觀察組。自同期住院就診、同年齡階段的，并除外既往發育落后、癇性發作史患兒，篩選出病毒性腦炎未繼發癲癇患兒102例為對照組。收集患兒臨床資料，并至少隨訪6個月，詢問患兒智力發育情況及癲癇控制情況。

診斷標準：VE診斷參照國際腦炎聯盟共識聲明[9]，由急性腦實質受累史、腦脊液指標、EEG和影像學結果支持。癲癇診斷參照國際抗癲癇聯盟標準，PEE為病毒性腦炎恢復期或后遺癥期2次及以上的無誘因發作，或再次癇性發作伴復發高風險，需使用抗癲癇藥物6個月以上[10-11]。

1．2觀察指標VE起病時間、性別，急性期是否有發熱、嘔吐、癇性發作、癇性發作頻率、SE、意識水平、EEG及MRI/CT結果。

1．3統計學方法采用卡方檢驗、Fisher精確檢驗及其擴展方法對2組數據進行單因素分析。經分析存在相關性的統計變量應用Logistic回歸分析，以確定PEE患兒的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義，采用優勢比(OR)和95%置信區間(CI)對關聯強度進行量化。

2 結果

2．1 VE急性期EEG、MRI/CT及臨床表現PEE組34例，起病年齡(40.6±29.2)個月，范圍5～144個月，VE急性期完成EEG檢查34例，26例(76.5%)異常，其中癲癇樣放電9例，廣泛性或彌漫性慢波17例。完成MRI/CT檢查34例，28例(82.4%)異常，其中單純皮層受累6例(21.4%，圖1A)，皮層及皮層下受累17例(60.9%，圖1B)，單純皮層下受累5例(17.9%)，丘腦-基底節受累15例。急性期出現發熱33例(97.1%)，嘔吐11例(32.4%)，抽搐≥2次31例(91.2%)，SE 12例(35.3%)，昏迷14例(41.2%)。NO-PEE組102例，起病年齡(41.6±29.5)個月，范圍4～144個月，VE急性期完成EEG 102例，37例(36.3%)異常，其中2例出現癲癇樣放電，17例廣泛性或彌漫性慢波，基本背景慢化18例。完成MRI/CT檢查102例，30例(29.4%)異常，單純皮層受累4例(13.3%)，皮層及皮層下受累6例(20.0%)，單純皮層下受累20例(66.7%)，丘腦-基底節受累17例；急性期出現發熱96例(94.1%)，嘔吐51例(50.0%)，癇性發作≥2次32例(31.4%)，SE 5例(4.9%)，昏迷8例(7.8%)。

2．2 PEE相關性分析

2．2．1 單因素分析：對2組EEG、MRI/CT、急性期臨床表現進行單因素分析(表1)。VE急性期SE、昏迷、癇性發作次數≥2次、EEG異常(癲癇樣放電、廣泛性或彌漫性慢波)、MRI/CT異常(單純皮層、皮層及皮層下、丘腦基底節)差異有統計學意義(P<0.05)。

2．2．2 多因素分析：采用單因素分析方法確定P<0.05的存在性相關的統計變量。然后將顯著變量輸入多元Logistic回歸模型，進行多因素分析(表2)，得出癲癇樣放電(P=0．001)、皮層及皮層下受累(P<0.001)、SE(P=0.027)、癇性發作≥2次(P=0.005)、昏迷(P=0．004)為PEE危險因素。

表1 PEE與no-PEE病毒性腦炎急性期臨床資料單因素分析

2．3隨訪經隨訪，PEE組智力障礙29例(85.3%)，遵醫囑應用≥2種抗癲癇藥物(AEDs)共18例，至隨訪結束時9例(9/34)每月有1～2次發作。no-PEE組智力障礙7例(6.9%)。2組患兒隨訪期間智力發育水平差異有統計學意義(P<0.001)。見表3。

表2 多因素分析

圖1 A：9月齡，發病第10天頭顱MRI，右側頂枕葉T2 FLAIR像呈高信號(皮層受累)；B：4月齡，發病第7天頭顱MRI，雙側額顳葉、左側頂葉、左側丘腦、右側枕葉及腦干可見斑點狀及斑片狀DWI像呈高信號(皮層及皮層下受累)Figure 1 A：9 months old，head MRI on the 10th day of onset，T2 FLAIR image on the right occipital lobe showed a high signal (cortical involvement)；B：4 months old，head MRI on the 7th day of onset，bilateral frontal temporal lobe，the left parietal lobe，the left thalamus，the right occipital lobe，and the brain stem showed a high signal (skin and subcortical involvement) in the spotted and patchy DWI images

表3 2組患兒智力發育水平比較

3 討論

中樞神經系統感染后繼發癲癇的發生率占癲癇患者的1%～5%，大部分PEE發生在VE后的最初5 a內，其風險甚至可持續20 a，且難治性癲癇發生率高[1，3，12]。目前對于PEE尚無統一定義，國外有把病毒性腦炎急性期后使用抗癲癇藥物≥24個月看作PEE[5]。因VE急性期持續時間不等，尚無確定的時間閾值。臨床常根據患兒的臨床表現、實驗室檢查及病程來判斷是否處于恢復期或后遺癥期，因此，本研究將PEE定義為病毒性腦炎恢復期或后遺癥期2次及以上的無誘因發作，或再次癇性發作伴復發高風險，需使用AEDs 6個月以上[11]。

SIREN等報道腦炎急性期存在周期性一側性癲癇樣放電(PLED)、彌漫性慢波常有不良預后，急性期癲癇樣活動與PEE有關，且初始腦電圖上的多灶性棘波對難治性癲癇的預測作用更大[4，13-15]。本研究中PEE組9例早期腦電圖可見多灶性/局灶性尖波、尖慢波、棘波及棘慢波發放，隨訪期間其中8例智力發育落后，與文獻相符。本研究多因素分析顯示，廣泛性或彌漫性慢波與PEE不存在關聯，但對照組7例智力落后患兒中急性期廣泛或彌漫性慢波3例，PEE組29例智力落后中15例，這種慢波異常的EEG改變可能因皮層損傷廣泛，導致其智力發育障礙。本組136例中未收集到腦電圖PLEDs改變，可能與監測時間及病例數少有關。

皮層與皮層下的網絡連接與癲癇密切相關[16]，皮層及皮層下同時受累確增加了PEE風險，可能是由于皮層神經元損傷，引起神經投射路徑和神經網絡傳導部位繼發性神經組織血流減慢，從而導致遠隔部位功能減低[17]。有研究指出，皮層及皮層下受損可導致認知功能障礙[18]，這可能是PEE組預后不良的原因之一。皮層下結構與癲癇網絡密切相關，已有研究表明皮層下結構在癲癇的發生、維持和傳播中的重要性，其中基底節可能在癲癇發作中起關鍵作用，且蒼白球、尾狀核、殼核、黑質和丘腦等其他皮層下結構也參與局灶性癲癇的癲癇網絡[19]。單因素分析示2組丘腦基底節受累差異有統計學意義(P=0.001)，但單純皮層下受累、丘腦基底節受累與PEE無相關性，可能與腦白質受累(如側腦室周圍白質、胼胝體等)入組，在入組量上使單純皮層下受累組受到弱化，及樣本量少有關。因此既往研究所提及的單純皮層下受累并非PEE高危因素這個結論有待探究，“單純皮層下受累”這個概念較大，其中丘腦基底節受累這部分病例可能與PEE相關，需要特別列出，以及大樣本量的研究。本研究未發現單純皮層受累與PEE存在相關性，與既往研究結果不同，可能與收集到的影像學單純皮層損傷例數較少有關。目前VE強調盡快開始對特定病毒病因的治療[20]，不同病毒感染所致影像學改變不同，繼發于單純皰疹病毒(HSV)感染的壞死性腦炎主要累及內側顳葉，頑固性部分性癇性發作有顳葉定位的傾向，病死率高，幸存者耐藥癲癇風險較高[21]。乙腦病毒易侵襲顳葉、海馬、丘腦、額葉皮質，急性期后出現PEE的潛伏期較長，難治性PEE發病率高，大多數幸存者有神經系統后遺癥[13，22-23]。因病原學監測陽性率低，研究中未將病原學監測數據進行分析。

有研究指出，約40%的急性腦炎有癇性發作，而在急性期出現癇性發作的患者中，發展為遠期癲癇的百分比甚至可達41%，即PEE患者VE急性期反復癇性發作概率較高[24-26]，且癇性發作更容易發生于特定的病毒感染，HSV比乙型腦炎病毒更容易引起[27]，但核酸檢測的未常規應用限制了這一研究。嚴重意識障礙常提示皮質損傷嚴重，為PEE危險因素[28]。本組PEE患兒應用AEDs種類多，部分PEE患兒即使給予2種或以上AEDs，癲癇發作仍控制不佳，且多有智力發育障礙，需及時隨訪，給予合理治療。腦炎急性期及遲發性癇性發作的發病機制尚不完全清楚，血腦屏障完整性受損、神經元丟失和膠質化、分子結構重組，這些改變最終可能導致PEE[29-30]，需后期更多的實驗研究。

VE急性期EEG癲癇樣放電、皮層及皮層下同時受損、反復癇性發作、SE、昏迷為PEE危險因素，且PEE患兒多存在智力發育落后，需嚴密隨訪，及時干預治療。本研究不足為未將腦脊液指標及病原學特點進行分析，后期需要更多樣本量的大型研究以探索PEE的危險因素，確定高風險群體。