骨科下肢大型手術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)病及預(yù)防現(xiàn)狀

丁 洋，魯玉寶，郭佳敏，劉鑒霄，趙家瑜，丁旭明*，曾憲琳，劉庭華

（1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2.河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院，甘肅 張掖 734000；3.蘭州大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

本文主要針對骨科下肢大型手術(shù)后DVT的發(fā)病、臨床診斷及預(yù)防等方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行多角度對比分析并提出對未來研究方向的展望。旨在能夠?yàn)榕R床診斷、治療提供更前沿和可靠的依據(jù)，更科學(xué)的制定治療方案。

1 骨科下肢大型手術(shù)后VTE的臨床診斷

在骨科診療領(lǐng)域，對VTE的診斷措施有許多，主要包括常規(guī)體查、影像學(xué)檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)。在診斷過程中，為防止具有高危險(xiǎn)因素的人群在發(fā)生DVT后漏診，臨床醫(yī)生需要在一項(xiàng)DVT的診斷呈陰性時(shí)，采用多途徑檢查聯(lián)合進(jìn)行診斷，最終確定DVT是否存在。本綜述對診斷方式和檢查數(shù)據(jù)資料進(jìn)行歸納總結(jié)，為非癥狀性DVT的早期診斷提供規(guī)范化指導(dǎo)，使患者能夠得到及時(shí)有效的抗栓、溶栓及防惡化治療，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 初步臨床診斷

早期DVT診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，因DVT早期可激發(fā)靜脈壁炎癥反應(yīng)和血栓遠(yuǎn)端的靜脈急劇擴(kuò)張，刺激血管內(nèi)壁神經(jīng)感受器引起疼痛，故早期診斷DVT時(shí)可對患肢進(jìn)行按壓，若出現(xiàn)腓腸肌、大腿、腹溝等區(qū)域明顯的壓痛、脹痛或緊張感，并且經(jīng)過平臥或抬高患肢癥狀有所緩解，則應(yīng)該高度懷疑DVT的可能。其次，患肢皮溫和皮色是對DVT進(jìn)行初步診斷的重要依據(jù)，若出現(xiàn)皮溫升高、皮表面張力升高、患肢皮膚呈現(xiàn)紅色或紫紅色，也可判斷為高風(fēng)險(xiǎn)性患者。最后通過Homans征和Neuhof征檢查，若出現(xiàn)陽性反應(yīng)則基本可確診為急性DVT患者。若患者出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、暈厥、胸痛或咯血?jiǎng)t應(yīng)懷疑PE高風(fēng)險(xiǎn)性，需進(jìn)一步進(jìn)行確診檢查并盡早實(shí)施預(yù)防性處理措施，防止患者出現(xiàn)突發(fā)性死亡事件。

1.2 常規(guī)輔助診斷方法

1.2.1 靜脈造影

靜脈造影為目前臨床診療領(lǐng)域較為成熟的侵入性檢查方式，也是最直接、最可靠檢查手段，參考價(jià)值也最高，但由于靜脈造影為有創(chuàng)檢查方式，在臨床應(yīng)用過程中存在一定安全風(fēng)險(xiǎn)及副作用，且造影劑在有些人群中易引發(fā)過敏反應(yīng)，這也是該檢查最不利的方面。其中過敏反應(yīng)包括速發(fā)型和遲發(fā)型過敏反應(yīng)，速發(fā)型過敏的患者會出現(xiàn)瘙癢，蕁麻疹等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生血管性水腫，支氣管痙攣以及低血壓和暈厥，甚至發(fā)生腎上腺素的拮抗而致患者死亡。如果患者可能發(fā)生PE且對于靜脈造影有禁忌癥也可以考慮使用通氣灌注（VQ）掃描的方式代替CT靜脈造影對PE進(jìn)行診斷。

1.2.2 彩色多普勒超聲

彩超檢查是一種無創(chuàng)檢查手段，具有方便、快捷的優(yōu)點(diǎn)，參考價(jià)值也比較高。彩超檢查可以顯示正常下肢靜脈血流頻譜信號，如果下肢血管腔內(nèi)超聲呈現(xiàn)低回聲或無回聲時(shí)常提示患者可能存在急性DVT，其他輔助診斷指標(biāo)還有血管變化與呼吸頻率不同步、血管壁增厚、血管張力增大且不能被探頭壓癟以及管腔內(nèi)不可見血流信號或血流信號不均勻。

1.2.3 D-二聚體的測定

D-二聚體是實(shí)驗(yàn)室診斷DVT的主要參考指標(biāo)，近年來在骨科應(yīng)用亦較為廣泛，可用于骨科大型手術(shù)后DVT的早期發(fā)現(xiàn)。但近年來不斷有研究指出D-二聚體并不能作為診斷DVT的可靠指標(biāo)，截至目前，DVT發(fā)生各階段的差異以及其截?cái)嘀蹬c敏感點(diǎn)尚不明確，因此在診斷時(shí)需要借助多種輔助診斷手段進(jìn)行綜合評定。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)在對血栓進(jìn)行一段時(shí)間的術(shù)后預(yù)防后的二次診斷中，D-二聚體的參考價(jià)值也較低，主要?dú)w因于血栓體積的減小能夠嚴(yán)重影響D-二聚體數(shù)值的準(zhǔn)確性。因此D-二聚體在骨科大型手術(shù)后DVT的診斷中，不管是早期診斷還是二次診斷的可靠性均存在爭議。

我們通過對現(xiàn)有臨床診斷思維的梳理得到了目前臨床上對于DVT的主要診斷流程（圖1）

1.3 其他輔助診斷方法

1.3.1 足底靜脈（SV）擴(kuò)張檢查

足底靜脈（SV）擴(kuò)張檢查為術(shù)后DVT診斷的新方法,相關(guān)研究結(jié)果表明，在排除了術(shù)前患有DVT的患者后，對其余患者進(jìn)行術(shù)前以及術(shù)后SV的檢查，結(jié)果顯示性別和SV擴(kuò)張是THA術(shù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。因此他們認(rèn)為在骨科大手術(shù)前后對比SV直徑對于術(shù)后患者DVT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評估具有重要意義。同時(shí)該報(bào)道指出，術(shù)前出現(xiàn)SV擴(kuò)張的患者在術(shù)后發(fā)生DVT的概率明顯增加，因此SV擴(kuò)張的患者是骨科大手術(shù)術(shù)后DVT的高危人群。

1.3.2 內(nèi)皮功能評價(jià)

內(nèi)皮功能障礙是血栓形成的重要機(jī)制，對血栓的診斷尤其在THR后的診斷中具有重要意義。該方法真正開創(chuàng)了骨科大手術(shù)后DVT無創(chuàng)檢查的新紀(jì)元。在一項(xiàng)基于126例TKR或THR的骨性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究中，利用反應(yīng)性充血外周動(dòng)脈血壓計(jì)（RH-PAT）對患者進(jìn)行無創(chuàng)內(nèi)皮功能的評價(jià)，得到DVT組的RHI明顯低于非DVT組。并通過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)RHI是術(shù)后DVT的重要的獨(dú)立預(yù)測因子，而低RHI因子與下肢置換術(shù)后DVT具有顯著相關(guān)關(guān)系，是預(yù)測術(shù)后DVT發(fā)生的重要潛在因子。

1.3.3P-selection（CD62p）的測定

為了找到一種更加安全有效的術(shù)后DVT檢查方法，部分研究者逐漸將目光聚焦到了血小板上，而CD62p作為一種存在于血小板儲存顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞Weibox-Palade體中的一種分子。它能夠參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合過程并介導(dǎo)血小板與炎癥區(qū)單核細(xì)胞的結(jié)合，在此激活過程中顆粒膜與質(zhì)膜的融合是血小板發(fā)生的重要變化之一。由于這一過程中存在CD62p在血小板表面的表達(dá)，因此這種表達(dá)被認(rèn)為能夠用于血小板的表面標(biāo)記，因此其表達(dá)后的外觀改變可能預(yù)示著骨科下肢大型手術(shù)后的DVT的發(fā)生。

1.3.4 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）

骨科術(shù)后對DVT輔助診斷方法的發(fā)展過程中，在保障準(zhǔn)確性的同時(shí)盡可能減少檢查的創(chuàng)傷性是其根本目標(biāo)。如何從患者已有的檢查結(jié)果中尋找有價(jià)值的數(shù)據(jù)是一種在多個(gè)層次和角度均具有積極意義的發(fā)展方向。因此有研究者在靜脈造影的輔助下對773例患者術(shù)后血常規(guī)結(jié)果進(jìn)行深入發(fā)掘之后發(fā)現(xiàn)NLR和PLR均與DVT呈獨(dú)立相關(guān)關(guān)系。但是這一研究在ROC曲線分析的結(jié)果中顯示NLR或PLR預(yù)測DVT的特異性和敏感性較低，所以，此種方法的準(zhǔn)確性和科學(xué)性仍有待進(jìn)一步研究，還不能作為對DVT早期以及急性期診斷的可靠指標(biāo)。

2 骨科下肢大型手術(shù)后DVT的預(yù)防

2.1 早期運(yùn)動(dòng)康復(fù)

現(xiàn)有研究表明大型骨科下肢手術(shù)后早期對患者進(jìn)行規(guī)范化康復(fù)訓(xùn)練能有效抑制DVT的形成。一項(xiàng)研究結(jié)果表明在TKR術(shù)后第一天至第三天，每天逐次遞增下床行走的距離，相比于長期臥床僅做翻身運(yùn)動(dòng)或者僅小幅度臥床活動(dòng)踝關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)的患者，術(shù)后DVT的發(fā)生率明顯變低。

2.2 機(jī)械預(yù)防

目前臨床上已被廣泛接納并使用DVT機(jī)械預(yù)防裝置有：彈力襪、間歇性充氣加壓裝置和足底靜脈泵。雖然機(jī)械性預(yù)防裝置存在引發(fā)腓神經(jīng)麻痹、筋室膜綜合征等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)生率很低，所以具有較高的安全性，是目前臨床最為常見的術(shù)后DVT預(yù)防方式。機(jī)械預(yù)防裝置的使用存在一定的禁忌癥，例如充血性心力衰竭、血栓性靜脈炎、肺水腫或嚴(yán)重下肢水腫、下肢嚴(yán)重畸形或者皮膚損害均無法使用這種方式預(yù)防術(shù)后DVT的形成，因此其使用受到了患者個(gè)人情況的一定限制。

2.3 藥物預(yù)防

藥物預(yù)防是指利用抗凝藥物，最大程度的降低對術(shù)后病人血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，此方法不能作為對已形成血栓的溶栓治療。如果血栓已經(jīng)形成，應(yīng)進(jìn)行正規(guī)的溶栓治療。下面總結(jié)幾種常見的防血栓藥物及其臨床應(yīng)用后的效果反饋，并陳述某些藥物在預(yù)防血栓方面的最新藥理學(xué)研究。便于在臨床治療中做出最合適的選擇。

由于傳統(tǒng)藥物具有給藥方式方面局限性及用量掌握難度較大，因此目前已研究出了一些新型的口服抗凝藥物（NOACs）用于VKA的臨床替代，其中主要包含有利伐沙班，依多沙班，阿哌沙班和達(dá)比加群。NOACs相比于VKA，具有起效快，劑量易控和無需實(shí)時(shí)監(jiān)測劑量等顯著優(yōu)勢的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)NOACs類藥物無明顯食物效應(yīng)，且藥物間相互作用較少。但是目前除達(dá)比加群和利伐沙班之外的大多新型抗凝藥物尚未在我國批準(zhǔn)使用。

通過綜合分析達(dá)比加群和利伐沙班的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和大規(guī)模的人群使用數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群是一種直接凝血酶抑制劑，該類藥物的服用需要前提藥物，口服的生物利用度僅為3-8%，且該類藥物的代謝時(shí)間與患者腎功能直接相關(guān)，一般情況下達(dá)比加群的正常代謝半衰期為12-17h但是腎功能受損及不全的患者，藥代時(shí)間在不同程度上明顯增加，具體時(shí)間取決于腎功能損傷程度，因此腎功能不全者不推薦使用達(dá)比加群。此外，藥理學(xué)研究表明，該類藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)中胃腸道的不良反應(yīng)如胃腸道出血，腹痛，消化不良，惡心等癥狀的發(fā)生頻率均為經(jīng)常發(fā)生，所以胃腸功能不全或者受損的患者也不推薦使用達(dá)比加群類藥物。

利伐沙班是一種口服高選擇性的Xa因子抑制劑，其在凝血級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用。利伐沙班的服用不需要服用前體藥物且口服生物利用率通常可達(dá)80%以上，進(jìn)食后服用利用率可達(dá)100%，且無服用后的消化不良現(xiàn)象，為現(xiàn)在較為理想的口服抗凝藥劑。

3 展 望

骨科大手術(shù)后的DVT是骨科患者死亡的最主要原因之一，已成為目前臨床亟待解決的重要問題。盡管已有可靠的臨床診治指南用于術(shù)后DVT的管理，但是這一問題并沒有得到有效解決，患者仍然存在著致殘致死風(fēng)險(xiǎn)。雖然對于一些患者來說，術(shù)后DVT只是短暫性發(fā)作即，一旦疾病成功治療，癥狀就會消退。但是對于超過三分之一的其他患者來說，DVT的最終結(jié)局往往是導(dǎo)致PE的發(fā)生。其中由DVT導(dǎo)致的PE患者中有超過34%的患者發(fā)生猝死事件。因此如何改善患者圍術(shù)期的管理使其免受DVT的威脅是具有重大意義的研究方向。因此，我們認(rèn)為骨科大手術(shù)后DVT的預(yù)防與治療應(yīng)該由以下幾個(gè)方面進(jìn)行發(fā)展：

（1）繼續(xù)深入基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，深入認(rèn)識各科大手術(shù)后DVT的發(fā)病機(jī)理。（2）開展臨床研究，分析骨科大手術(shù)后DVT的誘因。例如進(jìn)一步明確女性子宮內(nèi)膜損傷以及糖尿病對DVT發(fā)生是否存在相關(guān)關(guān)系。（3）進(jìn)一步開發(fā)DVT的早期診斷手段，提高骨科大手術(shù)后的DVT的早期診斷，為早期治療提供條件。（4）制定規(guī)范化的運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練方案。（5）開發(fā)具有普適性的機(jī)械輔助裝置，提高DVT預(yù)防效果。（6）繼續(xù)新藥研發(fā)或藥物改進(jìn)工程，改善現(xiàn)用臨床藥物存在的不足；

兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：

（1）最有效的診斷指標(biāo)或措施

DVT是臨床上常見的一種疾病，早期診斷仍然是研究的熱點(diǎn)問題，盡管目前對DVT的診斷有許多措施，包括影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，但是對急性期DVT的診斷哪一種措施最為有效、參考價(jià)值最大，仍然是我們探索的熱點(diǎn)問題，而且，在診斷過程中診斷醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)以及業(yè)務(wù)能力所占比重亦不容小覷。

（2）指標(biāo)變化到什么范圍時(shí)才有意義

對DVT診斷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)亦有許多，首先需要我們考慮的問題仍然是哪一個(gè)指標(biāo)最為有效、參考價(jià)值最大，其次，這些指標(biāo)的變化在哪個(gè)節(jié)點(diǎn)時(shí)才具有臨床意義。因?yàn)橛行┲笜?biāo)在正常人群和應(yīng)激狀態(tài)下也可異常，所以，現(xiàn)在我們急需要知道的是哪種情況下需要醫(yī)療干預(yù)？哪種情況下僅需要觀察？