具有神經保護作用的抗炎藥物在脊髓損傷治療中的研究進展

孫天嬌，魯玉寶，趙家瑜，鄒胤曦，高藝杰，楊 帆，朱 瑞，王魁彪

（1.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅 蘭州 730030；2.四川大學華西臨床醫學院，四川 成都 610041；3.重慶醫科大學口腔醫學院，重慶 400046）

脊髓損傷（SCI）是一種嚴重的創傷性疾病，導致神經功能缺陷和運動功能障礙，SCI的臨床特征根據其病理生理事件分為急性期，亞急性期和慢性期[1]。從脊髓損傷的病例生理學基礎來看，繼發性損傷過程中的炎癥反應是造成脊髓損傷后預后效果不佳的重要原因之一。因此，具有神經保護作用的抗炎類藥物逐漸成為了該領域研究的熱點方向。其中雷帕霉素、米諾環素以及地塞米松作為此類藥物的代表受到了國內外學者的廣泛關注。為了更好地總結該鄰域的研究現狀，本文就現有研究結果進行了較為完善的總結與分析，旨在為日后該鄰域的發展提供新的思路與方向。

1 雷帕霉素

目前的研究結果表明，在SCI急性期給予雷帕霉素可以顯著減少神經組織損傷和運動損傷。雷帕霉素廣泛用作自噬誘導劑，它通過對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR的抑制作用起作用，主要可以通過增強自噬、增強受損線粒體自噬、減輕線粒體凋亡和保護PI3K / Akt信號通路來促進脊髓損傷的治愈。雷帕霉素不僅可以激活一般自噬，還可以激活線粒體自噬。線粒體在調節神經細胞凋亡中起著至關重要的作用。受損的線粒體可釋放促凋亡蛋白，以增加半胱天冬酶的活化和細胞死亡，因此去除功能失調的線粒體對細胞存活至關重要。目前已有實驗研究[2]證明了雷帕霉素誘導的線粒體自噬激活的關鍵分子機制與p62和Parkin蛋白密切相關。p62蛋白的磷酸化在自噬和線粒體自噬過程中啟動p62與泛素化蛋白的結合，p62通過與LC3-II結合促進受損線粒體向吞噬細胞的募集。此外，Parkin蛋白可以通過多聚泛素化與受損線粒體的外膜結合，然后p62與LC3-II結合，這可能通過自噬機制進一步導致線粒體受損。由Parkin蛋白介導的線粒體自噬是腦缺血再灌注過程中發生的神經保護的基礎。除了在線粒體自噬過程中的作用外，Parkin還能刺激線粒體的生物發生，可能是用健康的代替受損的線粒體，但是這種作用機理尚不明確，還需要進一步深入研究。可知雷帕霉素可以激活線粒體自噬，從而可以減弱之后的細胞死亡。

同時研究發現雷帕霉素抑制線粒體凋亡相關蛋白的釋放，減輕缺血脊髓線粒體依賴性細胞凋亡。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作為損傷后脊髓的可塑性，再生性的體現已經引起了人們的興趣。先前的研究已經證明，mTOR信號傳導的抑制在中樞神經系統中具有神經保護作用。初步數據表明，長時間雷帕霉素（RAP）治療顯著降低高胸（T4）脊柱橫斷后脊髓中的mTOR活性。一些研究還表明雷帕霉素顯著減少受損脊髓中的神經元丟失和細胞死亡。

現已發現的SCI中細胞存活的最佳機制之一是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/ Akt和相關的下游信號傳導。在SCI、創傷性腦損傷、中風和神經保護和功能恢復中的其他神經疾病模型中已經顯示出磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）抑制劑（雙過氧化釩）（bpV）的明顯治療功效。施用雷帕霉素可明顯降低bpV對細胞外相關激酶（Erk）磷酸化的影響。由此可輔助介導bpV作用受損脊髓神經原神經保護。

但同時我們也發現，運用雷帕霉素治療脊髓損傷并不是完美的。脊髓損傷后，使用雷帕霉素顯著加劇了體重減輕，并導致靜息血壓顯著升高，每日自發性自主神經異常反射（AD）的頻率也表現增加，這些發現提示我們需要更多研究來指明如何合理使用雷帕霉素，以減少雷帕霉素對于心血管功能障礙的加劇和減弱使用雷帕霉素后外周傷害感受器敏感性和血管阻力的增加。

2 米諾環素

炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡是SCI中繼發性損傷后引起創傷后變性的重要因素。盡管繼發性損傷的分子途徑仍存在爭議，但抑制、延緩氧化應激和細胞凋亡的治療策略可能有助于運動功能恢復。

米諾環素是第二代四環素，具有多種作用機制，包括抗炎和抗細胞凋亡作用。同時米諾環素阻止線粒體細胞死亡的效果也已經確定。它目前唯一的臨床適應癥主要圍繞其抗菌特性。然而，許多數據為其在各種神經退行性和急性神經損傷中的神經保護特性的研究提供了推動力。作為一種神經保護劑，它還可以減少小膠質細胞的活化。

Fas細胞表面死亡受體（FAS）介導的脊髓損傷細胞凋亡需要線粒體信號傳導，FAS配體（FASL）的抑制可以保護細胞免于凋亡。另一個重要的線粒體靶基因是HIF-1α，HIF-1α的表達是時間依賴性的，導致神經元損傷后細胞死亡或細胞存活。越來越多的證據表明，神經元損傷后HIF-1α的穩定可以保護缺氧細胞免于凋亡。目前已有研究證實了米諾環素對大鼠脊髓損傷后線粒體依賴性細胞死亡和HIF-1α表達的影響。米諾環素降低了FASL介導的細胞凋亡，并且觀察到與線粒體依賴性細胞死亡相關的因子釋放的顯著降低。

綜上，米諾環素治療可改善脊髓損傷后的功能恢復。使用米諾環素并輔助使用其他藥物對于脊髓損傷的治愈具有幫助效果。

3 地塞米松

脊髓損傷會引發嚴重和持續的炎癥反應，損傷部位周圍的脊髓組織被破壞，巨噬細胞繼續吞噬髓鞘，導致損傷腔（COI）逐漸擴大，形成軸突再生障礙，使周圍脊髓組織不可逆轉地被破壞。有研究表明在損傷后8周的SCI損傷中觀察到負載有堅牢藍陽性髓鞘顆粒的巨噬細胞并認為此巨噬細胞是破壞性炎癥的中樞介質，故可知減少SCI位點處巨噬細胞侵襲具有神經保護的作用。

地塞米松是一種合成的糖皮質激素，具有強烈的抗炎作用，比氫化可的松大約25倍，是潑尼松龍的7倍。地塞米松主要具有糖皮質激素活性，對鈉和水含量的影響非常小。給予地塞米松磷酸鈉后，它迅速水解成地塞米松，與血漿蛋白結合68%。地塞米松的顆粒比紅細胞小5～10倍（≤0.5l m），并且不會形成聚集體。因此，雖然在制劑中也發現了小顆粒，但地塞米松仍然被認為是純液體。

已有研究在球囊擠壓SCI大鼠模型中1～2周連續硬膜下輸注地塞米松來測試抗炎作用。在該模型中，高劑量的地塞米松確實以劑量依賴的方式減少COI中的巨噬細胞數量，這一結果表明地塞米松輸注可以從硬膜下腔進入COI。但是，當施用超過1周時，4 mg地塞米松的有效劑量對SCI后的受體大鼠具有嚴重毒性。我們需要進一步研究適當的地塞米松給藥劑量。

在減少用量同時保持藥效的方面，已有研究表明，用于維持脊髓情況所使用的較低劑量的類固醇已顯示出與高劑量相同的有效性和更好的耐受性。實際上，在先使用高劑量的96mg地塞米松然后在14天的時間內逐漸減少到零和低劑量（16 mg/天）的使用量效果之間沒有很大的差異;但是更嚴重的反應在高劑量組更常見。同樣，一項研究報告顯示，低劑量10mg推注治療與100 mg高劑量推注治療相比，顯示研究組之間的效果差異不明顯，但安全性得到改善[3]。

對于給藥方式，先前的研究表明，在脊髓壓迫模型中肌肉注射地塞米松會使神經恢復更快。但在存在造影劑過敏或損傷出現在L3以上的情況下，更建議經椎間孔使用地塞米松。

對于地塞米松與其他藥物對于脊髓損傷的聯合治療，已有研究表明，聯合使用地塞米松66 μg/mL、布比卡因和可樂定滴定，沒有觀察到行為改變，也沒有觀察到坐骨神經，脊神經節或背/腹部的組織病理學變化。故這些混合物以此濃度可以安全地用于大鼠的坐骨神經損傷。但是，當羅哌卡因，可樂定和丁丙諾啡與高濃度的地塞米松（133μg/mL）一起使用時會導致毒性增加。

動物實驗數據顯示，在地塞米松濃度較高時，神經周圍或鞘內注射后會出現神經毒性。因此，尚不清楚臨床上使用的地塞米松劑量是否安全。鑒于注射皮質類固醇后神經血管并發癥發生率低且地塞米松使用頻率相對較低，地塞米松的安全性仍然不確定，只能通過進一步長期研究和臨床報告來確定。

4 討論與展望

通過對所獲文獻進行系統的分析，我們發現包括雷帕霉素、米諾環素、地塞米松在內的抗炎藥物均可以通過其抗炎，抗凋亡和抗氧化特性在脊髓損傷后的神經功能重建中發揮其重要作用。但這并意味著這一類具神經保護作用的抗炎藥物能夠在臨床上進行廣泛推廣，因為包括用藥劑量、用藥方式以及用藥后不良反應在內的多種問題尚未得到最優方案。

因此我們認為，如何通過動物實驗甚至是進一步的臨床試驗提供大量數據樣本用于以上三個問題的解決將會是該領域進一步發展的重要方向。