中日藥物警戒制度的比較研究

胡歆雅，梁玉清，曾亞莉,伍 洲,梁 毅*

(1 中國藥科大學國際醫藥商學院，南京210000;2 科睿唯安，倫敦 SE18EZ)

藥物警戒是與發現、評估、理解和預防各種不良反應或與其他任何可能的藥物問題有關的科學研究和活動[1]。藥物警戒的目標是最大限度地避免藥物對個體患者和人群的有害作用。藥物警戒的研究對象是在藥品正常使用的情況下出現的有害反應以及其他與藥品安全相關的問題，主體內容是藥品不良反應報告和藥品安全問題。20世紀60年代，日本腸道感染藥奎諾仿(Vioform，氯碘羥喹)導致嚴重的急性脊髓視神經炎(SMON病)事件，引起日本對藥品安全監管的關注。與歐美國家類似，日本已經建立起一套完備的藥物警戒制度，而我國的藥物警戒制度建設起步相對較晚。本文從法律框架、組織機構、監測系統和風險管理計劃四個方面，比較中日藥物警戒制度，為我國藥物警戒制度的建設提出參考。

1 法律框架

2019年12月1日，《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱“新《藥品管理法》”)正式生效。新《藥品管理法》有12章共155條，其中第1章(第12條第2款)規定國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制；第7章(第77條)規定藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究[2]。此外，2011年，國家發布《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，規定不良反應的報告、處置、評價和控制等要求。2018年，《關于藥品上市許可持有人直接報告》進一步完善藥品不良反應監測制度，履行藥品上市許可持有人不良反應報告主體責任。目前，ICH E系列指導原則均處于第5階段，即發布實施階段。我國規定2020年2月12日后受理的新藥上市申請以及2020年5月12日批準的新藥上市申請將適用ICH E2E藥物警戒計劃。

2014年11月，日本出臺《藥品和醫療器械法》(Pharmaceutical and Medical Device Act， PMD Act)取代之前的《藥事法》，成為確保藥品、醫療器械等質量可控性、有效性和安全性的現行法律。該法有17章共91條，其中第11章(第68條第2款至第15款、第68條第24款)和第16章(第80條第2款)規定了上市前和上市后藥物警戒要求；該法實施條例第228/20條第1款和第273條第1款規定了不良反應報告的要求。除此之外，2004年，日本將《藥品上市后監督管理標準》分為《藥物警戒質量管理規范》(Good Vigilance Practice，GVP)和《藥品上市后研究質量管理規范》(Good Post-Marketing Study Practice，GPSP)[3]，其中GVP共17條，規定與收集評估藥品使用信息有關的藥品上市后安全管理的標準；GPSP共12條，規定藥品生產和銷售企業在進行上市后監督和研究時應遵守的要求。2005年，日本落實ICH E2E藥物警戒計劃，并將其作為藥品風險管理的指導性文件。

2 組織機構

我國藥物警戒的組織機構可分為行政組織和技術組織兩部分。行政組織即國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)和地方藥品監督管理局；技術組織即國家藥品評價中心(國家藥品不良反應監測中心)和34個省級藥品不良反應監測中心。NMPA設有9個司。NMPA主要負責全國藥品不良反應報告和監測的管理工作，并組織起草法律法規及部門規章草案[4]；地方藥品監督管理局負責行政區域內的藥品不良反應監測。國家藥品不良反應監測中心設有8個部門，負責收集和分析藥品不良反應報告，指導地方相關監測與上市后安全性評價工作，并運作和維護國家監測信息網絡。

在日本，承擔藥物警戒工作的機構包括厚生勞動省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)及其下屬機構：醫藥生活衛生局(Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau, PSEHB)和獨立行政法人醫藥品醫療器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)。MHLW與PMDA共同協商，協調所有與安全相關的活動。MHLW設有11個局。MHLW負責日本的藥品監管事務和藥品政策的制定。PSEHB由5個司和1個辦事處組成。PSEHB負責臨床研究、批準審查和上市后安全管理。PMDA由4個部門和28個辦事處組成。PSEHB工作內容可分為三大類：一是針對因藥物不良反應或生物制品感染引起的健康損害進行救濟補償；二是負責收集、評估產品安全報告，并根據評估結果提出對應的安全措施；三是審查藥品和醫療器械的上市申請[5]。

3 監測系統

我國藥物警戒監測系統主要是指國家藥品不良反應監測系統，該系統中的藥品不良反應報告與管理由藥品上市許可持有人直接報告不良反應監測系統、醫療機構/經營企業報告不良反應監測系統和監測機構不良反應管理系統三部分組成。根據規定，新的、嚴重不良反應/事件應在15日內報告，對造成嚴重人身傷害或死亡的嚴重不良反應/事件應立即報告，其他類型的不良反應/事件應在30日內報告；藥品上市許可持有人應撰寫和上報定期安全性更新報告(PSUR)和藥物警戒年度報告。2018年，國家藥品不良反應監測系統收到藥品不良反應報告149.9萬份；1999年至2018年，全國藥品不良反應監測網絡累計收到《藥品不良反應/事件報告表》1368萬份[6]。我國于1998年成為WHO國際藥物監測合作計劃的正式成員國，向烏普薩拉監測中心(Uppsala Monitoring Centre, UMC)報送不良反應監測數據。在2019年10月，我國與UMC簽署的藥品不良反應監測工作合作意向草案，將進一步提高我國藥物警戒技術水平。

1979年，日本以法律形式確立“藥品上市后監測(post-marketing surveillance, PMS)制度”。PMS制度由藥品不良反應和感染收集和報告制度(the ADRs and infections collection and reporting system)、再審查制度(reexamination system)和再評價制度(reevaluation system)組成[7]。目前，日本ADR收集和報告系統由3方構成：① 醫藥企業向PMDA報告國內外發生的ADR，導致死亡或危及生命的未預期的藥品不良反應在7天內報告，導致死亡或危及生命的已知藥品不良反應以及其他未預期的藥品不良反應在15天內報告，懷疑由未知或不嚴重的藥品不良反應引起的病例應定期報告。② 醫務人員需要報告除輕微和眾所周知的不良反應以外的，與處方藥、非處方藥和醫療器械等使用相關的不良反應，這是一個直接從醫務人員收集安全信息的MHLW報告系統。③ 日本自1972年加入WHO國際藥物監測合作計劃，開始向WHO報告藥品不良反應信息，并與WHO其他成員國進行信息交流。再審查制度通過在批準上市后的指定時間內收集藥品的有效性和安全性信息(如定期安全性更新報告)重新審查藥品的臨床有效性[8]。再評價制度是對包括再審查藥品在內的所有上市藥品進行重新評價，確保上市藥品的質量、有效性和安全性。日本上市后監測(PMS)系統見圖1。

圖1 日本上市后監測(PMS)系統

4 風險管理計劃

2017年6月，原國家食品藥品監督管理總局正式加入國際人用藥品注冊技術要求協調會(ICH)。此后，我國頒布了多條法律法規用以督促藥品上市許可持有人對于藥品風險的管理，要求其堅持風險管理的原則，制定風險管理計劃(Risk Management Plan, RMP)。目前，我國還未正式落實ICH E2E藥物警戒計劃，但藥品審評中心于2018年發布的《抗腫瘤藥物上市申請時風險管理計劃撰寫的格式與內容要求》可作為RMP的參考。該風險管理計劃包括安全性概述(重要的已識別風險、重要的潛在風險、重要的缺失信息、需要進一步評價的風險)、藥物警戒活動(常規和額外的藥物警戒活動)、上市后有效性研究計劃、風險最小化措施(常規和額外的風險最小化措施)等內容[9]，目的是確保上市后產品在其說明書中所描述的情況內能夠得到令人滿意的獲益風險比。

2013年3月，日本將風險管理計劃納入GVP。RMP是根據研究、評估和降低風險工作的進展，將一個藥品從研發到上市后所需的風險管理整合成一份易于理解的單一文件[10]。RMP的定義為：① 有關可疑不良反應或所缺少信息的安全性研究；② 上市后ADR收集活動(藥物警戒計劃)；③ 概述如何降低藥品風險(風險最小化計劃)的總文件。藥物警戒計劃和風險最小化計劃包括常規計劃和額外計劃兩種類型，常規計劃由醫藥企業實施，包括ADR收集和說明書的提供等，額外計劃是根據藥品特性實施的活動，例如上市后監測、療效調查、上市后臨床試驗等。RMP的目的是通過分析收集到的有效性和安全性信息，實施必要的安全保障措施，降低新藥使用中固有的潛在風險，最終實現新藥的風險最小化。日本藥品RMP的基本內容見圖2。

來源：科睿唯安Cortellis全球藥政法規情報*：是否新增安全措施需要考慮的要點包括：① 預計使用患者數量。② 給藥情況。③ 確定的風險組。④ 目標病癥的嚴重性、并發癥的嚴重性和發生率。⑤ 不良反應對收益/風險比或健康/衛生狀況的影響程度。⑥ 嚴重不良反應的程度、頻率、可逆性和可預防性。⑦ 實施風險最小化活動的預期效果。⑧ 國外的研制或生產銷售情況。⑨ 與國外安全性配置文件的差異。 在國外調查和試驗的狀況及結果。 國外采取的安全措施等[11]。

5 中日藥物警戒制度的比較

比較上述中國和日本的藥物警戒制度現狀，可以發現：① 在法律框架方面，我國基本構建起了藥物警戒制度的框架，但是與日本相比，缺乏用于指導藥物警戒開展的更為具體的實施細則。② 在組織機構方面，由于我國人口眾多、地域遼闊的國情，各機構各司其職；與日本相比，缺乏同級以及上下級機構的溝通協作，監管漏洞相對難以避免。③ 在監測系統方面，自加入ICH后，我國藥品不良反應報告趨于成熟；但在上市后監測方面，尤其是對藥品的有效性和安全性的審查與評價仍有待提高。④ 在風險管理計劃方面，我國和日本均以ICH E2E藥物警戒計劃為基礎，但日本實施的時間遠早于中國，我國仍處于磨合階段。

6 對我國藥物警戒制度建設的建議

6.1 健全我國藥物警戒的法律體系

最近，多項法律法規的出臺體現了我國對藥物警戒的關注與重視，但在配套文件無法滿足上位法的方面仍需改進。日本在這一方面就處理得很好，PMD Act實施條例、GVP和GPSP基本能夠滿足藥物警戒的實踐需要。《關于藥品上市許可持有人直接報告》是我國對藥物警戒實踐指南的初步探索，建議我國在此基礎上結合國情進行修訂，出臺正式的藥物警戒實踐指南，明確藥品上市后安全管理的標準。目前，與新《藥品管理法》配套的實踐指南仍在修訂中，ICH E2E藥物警戒計劃還未正式實施，相信這些文件出臺并落到實處后，能夠推動我國藥物警戒的法律體系健全和進一步完善。

6.2 加強我國藥物警戒組織機構的溝通協作

日本的PMDA相當于我國藥品監督管理局下設的國家藥典委員會、藥品審評中心、藥品評價中心和醫療器械技術審評中心，中日兩國的藥監機構設置較為相似。但由于我國人口眾多、信息量大，藥監局下設的機構各司其職，有較大的自主權，機構之間的信息互通較少。藥物警戒是一項涵蓋藥品安全性問題的綜合活動，除了我國藥品評價中心承擔藥品上市后監管關鍵責任外，也需要藥品審評中心等其他部門的協作。建議參考日本，加強我國藥物警戒組織機構在管理藥品安全性問題上的溝通和協作，實現藥品全生命周期的藥物警戒。

6.3 完善我國藥物警戒的監測系統

藥品安全性監測是藥物警戒的核心活動之一。藥品不良反應報告制度是藥品進入市場后安全性監測的主要方式，但并不是唯一方式。Ⅳ期臨床試驗、流行病學研究、處方事件監測(PEC)等方法，都可以用于監測研究上市后藥品的不良反應。因此，建議參考日本的藥品再評價制度，基于我國監管現狀，改變監測系統單一的問題。同時，加強與WHO的合作交流并與其他成員國互通藥品安全數據，完善我國監測系統的數據庫，做到早期發現、科學預判藥品不良反應/事件，準確評價藥品的安全性和有效性。

6.4 推進落實我國風險管理計劃

藥品風險管理計劃根據已知的藥品安全性信息，為持續有效地實施藥物警戒活動，減小風險提供了依據。原則上，企業應針對每一個產品制定風險管理計劃，以實現藥品風險最小化、患者受益最大化。中日兩國的風險管理計劃都以ICH E2E 藥物警戒計劃為基礎，不同點在于日本實施得更早，內容也更加完備。建議我國推進落實風險管理計劃，將其作為藥品上市的必要條件。同時，根據藥品風險的不同，公布不同要求的風險管理計劃模板。對于高風險藥品，藥品風險管理計劃應有更嚴格要求。