甲硫咪唑與丙基硫氧嘧啶治療甲亢的臨床療效與副作用的對比研究

張錦飛 盧孝能 余秀晶

廣東省東莞市莞城醫院內科二區，廣東東莞 523000

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）是由于甲狀腺合成分泌過多甲狀腺素，促使機體代謝亢進和交感神經興奮，引發心悸，出汗、進食、便次增多和體重減少的癥狀，若長期得不到有效地治療，可能引發甲亢性心臟病[1-2]。目前甲亢的治療有藥物治療、手術治療與放射碘治療三種方式，對于孕婦、兒童、甲狀腺輕度腫大的患者，首選藥物治療[3]。甲硫咪唑（methimidazole，MMI）與丙基硫氧嘧啶（propyl thiouracil，PTU）是常用的兩種抗甲狀腺藥物，本研究為指導臨床更好地選擇用藥，選取本院收治的甲亢患者進行臨床對照試驗，比較分析兩種藥物的臨床療效與副作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2018年9月本院收治的甲亢患者80例，納入標準：所有患者均被符合甲亢診斷標準[1]，表現為易饑多食、體重下降、心動過速等高代謝征，且甲狀腺腫大或者突眼，甲狀腺激素水平升高，促甲狀腺激素水平降低和甲狀腺碘攝入率升高；所有患者均為初次接受診療，過去3個月內無碘制劑、免疫抑制劑、細胞和肝毒性藥物的服藥史；所有患者均已簽署知情同意書。排除標準：妊娠期孕婦；貧血患者；肝腎功能不全者。

將納入的80例患者隨機分為兩組。MMI組納入患者40例，平均年齡（45.1±6.7）歲，男女比例為18∶22，平均病程為（8.3±2.9）個月；PTU組納入患者40例，平均年齡（44.0±8.2）歲，男女比例為13∶27，平均病程（8.7±3.2）個月。兩組年齡、性別、病程等一般資料差異比較均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

MMI組 給 予MMI（德 國 默 克，H20100528，規格：10mg×50片）藥物治療，根據疾病的嚴重程度，初始服用劑量為20～40mg/d，分1或2次服用。若在治療后的第2～6周病情改善，按照需要逐步調整劑量。PTU組給予PTU（上海朝 暉 藥 業，H31021082，規 格：50mg×100片）藥物治療初始劑量300mg/d，視病情輕重介于150～400mg，分次口服，病情控制后逐漸減量，維持量50～150mg/d，視病情調整。藥物保守治療療程平均為1年。治療過程中需要監測患者的血常規與肝功能指標。隨訪治療6個月后患者的治療效果與不良反應情況。

1.3 觀察評價指標

觀察記錄兩組患者治療前后一般指標：體質量、心率和甲亢指數積分。甲亢指數積分是根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，對患者出現的煩躁、心悸、多汗、震顫和多食臨床癥狀進行評分，其中無癥狀，0 分；輕度，1分；中度，2 分；重度，3 分，累計各項總分。

對患者治療前與治療6個月后抽取清晨空腹血，分離血清，測定甲狀腺功能三項指標：游離三碘甲狀腺原氨（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。

觀察治療期間出現的不良反應：包括血清檢查血常規和肝酶水平異常等無明顯癥狀的服藥副作用，皮疹、黃疸、甲減和關節痛等明顯的副作用。

評價治療6個月后總有效率[4]：治愈，用藥后患者的臨床癥狀消失，甲狀腺功能檢驗正常；好轉，用藥后患者的部分臨床癥狀消失，甲狀腺功能雖有改善但未恢復正常；無效表示患者癥狀出現反復或加重，甲狀腺激素水平沒有改善。總有效率=（治愈+好轉）例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療前后一般情況比較

兩組患者治療前體質量、心率和甲亢指數積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后體質量明顯升高，心率和甲亢指數積分均明顯下降（P＜0.01），且兩組間治療后的指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后一般情況比較（）

表1 兩組治療前后一般情況比較（）

組別 n 體質量（kg） 心率（次/min） 甲亢指數積分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P MMI組 40 62.14±4.31 69.11±3.67 7.787 ＜0.01 105.89±10.1782.76±7.1311.778 ＜0.01 14.19±2.176.47±1.7517.514 ＜0.01 PTU組 40 61.97±5.03 68.14±3.85 6.161 ＜0.01 109.46±11.5484.28±8.4111.153 ＜0.01 13.89±3.076.21±2.1312.999 ＜0.01 t 0.162 1.118 1.468 0.872 0.505 0.597 P 0.872 0.267 0.146 0.386 0.615 0.552

2.2 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較

兩組患者治療前FT3、FT4和TSH比較，差異沒有統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后FT3、FT4與治療前相比明顯降低，TSH明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組的甲狀腺功能指標的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后甲狀腺功能指標比較（）

表2 治療前后甲狀腺功能指標比較（）

組別 n FT3（pmol/mL） FT4（pmol/mL） TSH（mIU/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P MMI組 40 13.87±3.14 7.91±1.57 10.737＜0.001 38.93±6.68 21.78±4.7113.270＜0.001 0.97±0.842.36±1.186.069＜0.001 PTU組 40 14.03±3.75 7.38±2.01 9.885 ＜0.001 40.12±4.39 23.29±2.1421.795＜0.001 1.12±0.592.17±0.727.134＜0.001 t 0.207 1.314 0.942 1.846 0.924 0.869 P 0.837 0.193 0.349 0.069 0.359 0.388

2.3 兩組患者治療效果比較

對兩組患者治療6個月后的療效進行評價，MMI組的總有效率95.00%（38/40），高于PTU組90.00% （36/40），但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間，MMI組患者血細胞減少患者共有5例（12.5%），其中主要為白細胞減少4例（10.0%），PTU組白細胞減少患者有3例（7.5%），兩組血細胞減少發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；MMI組患者肝功能指標異常為5.00%（2/40），明顯低于PTU組22.50%（9/40）；兩組皮疹和其他如關節痛等不良反應的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

甲亢是常見的內分泌疾病，多發于20～50歲人群，且女性比例患病比例高于男性[5]。MMI與PTU是兩種最常用的抗甲狀腺藥物，主要作用機制是通過抑制甲狀腺內的過氧化酶系統，阻斷富集在甲狀腺內的碘離子氧化成活性碘，從而阻止酪氨酸被碘化，同時碘化酪氨酸縮合也受到阻礙，繼而抑制甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸的合成，降低體內甲狀腺素的水平，達到治療甲亢的效果[6]。

甲亢患者的甲狀腺素水平升高，可以促使機體加速分解蛋白質，患者的肌肉軟組織和脂肪分解消耗增加，另外高水平的甲狀腺素也會加強腺苷環化酶的功能，從而激活誘導兒茶酚胺和生長素，進一步促進脂肪的分解，致使患者體質量減輕，同時受到甲狀腺素的影響，患者新陳代謝加快，造成心跳過速，心率通常高于正常人[7-9]。結果顯示治療后，患者的體質量明顯升高，心率與甲亢指數積分均明顯降低，說明患者在接受治療后，甲亢的高代謝、甲狀腺腫大或突眼等癥狀得到了明顯改善。甲亢患者高水平的甲狀腺激素會負反饋抑制促甲狀腺激素水平，所以甲亢患者的FT3、FT4高于正常水平，而TSH會低于正常水平[10]，在接受6個月治療后患者的甲狀腺功能指標也發生了改變，FT3、FT4均明顯降低，TSH明顯升高，表明患者的甲狀腺功能也得到了改善。MMI主要阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，PTU主要抑制甲狀腺內酪氨酸的碘化，從而抑制了甲狀腺素的合成，干擾甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉化[11-12]。MMI組的總有效率95.00%稍高于PTU組90.00%，但經兩種藥物治療后，患者的體質量、心率、甲亢積分、甲狀腺功能指標和治療總有效率都沒有明顯的統計學差異，表示兩種藥物治療甲亢療效均較為理想。MMI與PTU都會引起患者血細胞減少（其中主要是白細胞減少）、肝功能指標異常和皮疹、關節痛等不良反應，不良反應較輕微時及時停藥或減量后即能消失，臨床上用藥需要定期監測患者的血常規與肝酶水平[13]。結果顯示PTU組肝功能指標異常發生率明顯高于MMI組，兩種藥物的其他副作用發生率上無明顯差異。肝功能指標異常提示肝功能受損，傾向于一種隱匿的器質性損傷，本研究中沒有明顯的癥狀，所以不容易被發現，臨床上有少數患者會出現黃疸、右上腹部不適或者消化道不良反應[14]。鑒于PTU造成肝損傷的副作用，提示MMI相對PTU更安全，本結果與以往研究結果一致[15]。

綜上所述，兩種藥物對甲亢患者甲狀腺功能與臨床癥狀的改善效果相當，而MMI肝功能受損的副作用發生率低，相對PTU安全性更高。由于病例有限，本實驗研究中納入樣本量偏小，可能導致結果又偏倚，仍有待日后進一步擴大樣本再行探討。