醫療器械說明書的控制要求

李寶林 李博誠 張發勇

[摘要]通過討論一則醫療器械質量管理體系檢查中對植入醫療器械說明書管理不同見解的案例，分析醫療器械相關法規關于說明書的控制和風險管理等方面的具體規定，對其有待完善之處提出改進建議。正確理解相關法規對說明書的管理和應用要求，合理執行《醫療器械生產質量管理規范》，以加強對說明書控制和風險管理，尤其是警示信息、注意事項必須及時通知到使用者，最大程度地降低使用風險。

[關鍵詞]醫療器械;警示;注意事項;說明書;質量控制;風險管理

[中圖分類號] R197.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（c）-0165-04

Controlling of medical devices instructions

LI Bao-lin1? ?LI Bo-cheng2? ?ZHANG Fa-yong3

1. Hebei Provincial Testing Institute for Medical Devices and Pharmaceutical Packaging， Shijiazhuang? ?050200， China; 2. Information Retrieval Section， Department of Medical Informatics， College of Public Health Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130021， China; 3. Department of Physics， Hebei Provincial Testing Institute for Medical Devices and Pharmaceutical Packaging Material， Shijiazhuang? ?050200， China

[Abstract] It was analyzed and discussed for risk management， advanced notification and controlling on changes of warning， and found that it needs to put forward suggestions for improvement by discussing a living example of the instructions of an implantable medical devices but very different deciding on auditing on the basis of "Good Manufacturing Practice for Medical Devices". It was necessary to refer warning on entries of the register for user to guide the correct operating or using in time， and pay good attention to the hazard notes in the instructions marked with the warning in order to ensure the quality and reduce using risk furthest.

[Key words] Instructions; Warning; Caution; Medical devices; Quality control; Risk management

《醫療器械生產質量管理規范》（以下簡稱《規范》）[1]為醫療器械設計開發、生產、銷售、售后服務等過程的質量控制和風險管理提供了行為規范，在實施過程中常常出現較為復雜的現實和不易判斷的審核發現。醫療器械說明書是交付給使用者使之遵照執行的技術文件，在《規范》及相關法規文件中均有明確規定，也有不盡完善之處。本文依據一則具體案例展開對說明書和體系管理要求的商討以明晰、強化對說明書的管理，降低使用風險。

1案例簡述

2017年度，在對生產植入性醫療器械的S企業實施質量管理體系檢查時，發現其產品說明書和控制管理方面存在不足，該產品屬于第三類醫療器械，其審核內容如下：

1.1成品倉庫

隨機抽查編號為5**02的植入醫療器械所附產品說明書，其控制版本號為2014-1版，于2014年11月1日批準，說明書中有安全警示事項共8條，注意事項共4條。

1.2現場文件

現場核查該公司蓋有“受控文件”專用章的說明書，其版本號為2016-1版，于2016年11月1日批準，其中安全警示事項共10條，注意事項共5條;比2014-1版說明書增加了2條警示事項、1條注意事項（表1）。其內容有明顯差異，屬于潛在的安全危害、使用限制內容及與其他醫療器械聯合使用的注意事項等重要信息不一致。經核查企業已提交注冊變更申請的說明書文本中，其安全警示事項中也未涵蓋該受控版本的第9條內容。工作人員陳述：該變更此前已提交有關審批部門但未得到書面批復、回執，故按照規定“在20個工作日內未收到批復”則視為已同意申請的變更事項。

1.3質量控制

查閱最終產品放行控制文件，文件中沒有制定對產品流程、返工返修（工藝文件中包涵）、說明書等是否符合有關規定的審批要求。該批次產品放行批準單（5**-02）中僅設有檢驗記錄、生產記錄、外購物料檢驗報告“是否齊全”“填寫是否規范”欄目。

2審核意見

在符合性判定中出現迥然卓異的結果。

2.1意見一

該醫療器械成品沒有及時使用現行有效版本說明書，且最終產品放行文件和放行審批單中未對有關說明書的合法性給予審批。不符合《規范》第五十四條有關醫療器械說明書的管理規定。

2.2意見二

該批次產品屬于說明書變更之前生產的，生產過程在當時已經完成，使用原版說明書是有效的。《規范》第五十四條是生產管理環節的要求，產品加放說明書屬于生產環節，不得判定為不符合《規范》。

3分析評估

3.1對說明書的要求

醫療器械說明書是由醫療器械注冊人或備案人制作，隨產品提供給用戶或使用者，涵蓋該產品安全有效的基本信息，用以指導用戶正確安裝、調試、操作、使用、維護、保養的技術文件。《醫療器械監督管理條例》[2-3]（簡稱《條例》）第二十七條規定：醫療器械說明書中應包涵禁忌癥、注意事項以及其他需要警示或者提示的內容。這也是使用者/患者應有的權益，是法規的要求，是制造商對患者、用戶和自己負責的做法，也是制造商必盡的責任和義務。

醫療器械最小銷售單元應附有說明書，以指導使用者按照預期用途、方法、警示和注意事項等要求正確地使用醫療器械。《條例》第三十四條明確規定：“醫療器械使用單位應當加強對工作人員的技術培訓，按照產品說明書、技術操作規范等要求使用醫療器械”。《醫療器械使用質量監督管理辦法》[4-5]第十六條以及《醫療器械說明書和標簽管理規定》[6]第七條皆要求醫療器械使用單位/使用者“應當按照產品說明書等要求使用醫療器械”。無可爭議，醫療器械說明書必須及時提供產品安全性、有效性的信息[7]，使用者、患者有權力也必須得到最新的、有效的警示說明和注意事項，以確保其遵守安全警示事項并正確操作、應用。案例中說明書安全警示事項、注意事項等影響醫療器械安全性、有效性的內容發生了變更，但未能及時提供給使用者，無法保證能夠指導使用者正確、有效地使用該醫療器械。顯然，存在著潛在的安全風險。說明書的變更不僅須提交國家監管部門使之合法化，更重要的是應將其信息及時告知使用者，最大限度地減少使用風險。

制造商應按照醫療器械注冊管理辦法規定提交醫療器械說明書注冊/備案、變更申請并經批準[8]。依據《條例》第二十七條頒布的《醫療器械說明書和標簽管理規定》第四條規定：“醫療器械說明書、標簽的內容應當與經注冊或者備案的相關內容一致。”第十六條第一款規定：“經食品藥品監督管理部門注冊審查的醫療器械說明書的內容不得擅自更改。”《條例》第六十七條規定了“生產、經營說明書、標簽不符合本條例規定的醫療器械的”屬于處罰情形之一。

關于已注冊事項的變更要求，《醫療器械注冊管理辦法》[9]第五十二條規定：“醫療器械注冊變更文件與原醫療器械注冊證合并使用，其有效期與該注冊證相同。取得注冊變更文件后，注冊人應當根據變更內容自行修改產品技術要求、說明書和標簽。”同時，《醫療器械說明書和標簽管理規定》第十六條第二款也規定“已注冊的醫療器械發生注冊變更的，申請人應當在取得變更文件后，依據變更文件自行修改說明書和標簽。”此條款中所陳述的“自行修改”系指依據向審批部門申請并經批準的內容修改醫療器械說明書等內容，使其保持一致。而第三款規定“說明書的其他內容發生變化的，應當向醫療器械注冊的審批部門書面告知，并提交說明書更改情況對比說明等相關文件。審批部門自收到書面告知之日起20個工作日內未發出不予同意通知件的，說明書更改生效。”

3.2質量控制和產品放行

《規范》第六十條規定：企業應當規定產品放行程序、條件和放行批準要求。《醫療器械生產企業質量控制與成品放行指南》[10]給出了其成品放行應審核事項之一，即包涵了審核醫療器械“產品說明書、標簽及其版本符合規定要求”的產品放行要求。顯然，對說明書的審查批準是質量控制的重要一環，案例中產品放行審核中沒有對說明書警示事項的合法性給予審核，疏于對說明書的有效控制。

醫療器械說明書是設計開發輸出結果之一，屬于受控管理的技術文件。《規范》第三十一條規定設計開發輸出應包括：采購、生產和服務所需的相關信息、產品技術要求等內容并應得到批準。《醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則》[11]第5.4.1條明確指出設計開發輸出結果應包括：使用說明書、包裝和標簽要求等安全和正常使用所必須的產品特性，并要求審查產品說明書是否與注冊申報和批準的說明書一致。案例中說明書的重要信息已經進行了變更設計，而產品放行程序沒有制定針對產品說明書符合性進行審核的要求。

我國關于醫療器械管理體系要求的行業標準YY/T 0287[12]對生產和服務的控制要求（7.5.1.1）中提出了受控條件，即包括：“表述產品特性的信息”和“放行、交付和交付后活動的實施”。批準產品放行是有效實施質量控制過程和風險管控的方式之一，對醫療器械質量控制和說明書的管理應貫徹風險評估原則。

3.3風險控制要求

質量控制活動的宗旨即通過管理相互關聯的各個過程以達到不斷提高醫療器械產品質量的目的，其不應僅是從某個輸入到輸出的單一過程，而是相互關聯的、動態的、系統的管理。不可截然而斷于一個過程輸出，亦不可戛然而止于某個時間節點。企業應收集、分析與產品質量、不良事件、顧客反饋等信息。《規范》第七十六條規定：企業應當建立產品信息告知程序，及時將產品變動、使用等補充信息通知使用單位、相關企業或者消費者。特別是警示、注意事項及其變更內容必須及時告知使用者，確保其能夠有效、正確地加以應用，以最大程度地減少對患者的傷害。

風險管理是循環往復、相關聯的過程，該過程貫穿于整個質量管理體系和醫療器械生命周期。通過質量管理活動不斷地提升管理目標，以最大程度的降低醫療器械的使用風險，確保患者/使用者的安全。對醫療器械所采取的風險管理措施應與醫療器械可能存在的風險相適應，并應將風險管理貫穿于設計開發、生產、銷售和售后服務等全過程。這是《規范》的管理宗旨之一。

風險評估活動應分析醫療器械可能的使用風險并及時、確切地告知使用者或患者，以有效控制并減小風險的發生。醫療器械風險管理應用標準YY/T 0316[13]提供了如何提供安全使用信息的指南，如其中第C2.27條指出，宜考慮是否由制造商直接提供給最終使用者和涉及到的其他參加者。案例中成品庫待售產品未能有效評估由于警示事項已變更而沒有及時提供給使用者所帶來的風險，對可能存在的潛在隱患未能實施有效的風險管理。

標準YY/T 0287也要求制造商“應建立忠告性通知發布和實施的形成文件的程序，并應能隨時執行這些程序。”即在醫療器械交付后，制造商也應發布旨在醫療器械的使用、改動、退回或銷毀等方面給出補充信息以及宜采取措施乃至召回處置[14]的建議，這也是國際通用的做法。案例中未能有效評估該醫療器械警示、注意事項變更可能帶來的風險，也未針對該警示發布忠告通知[15]，使用者不能及時得到該產品已變更的警示信息，更無法將此警示有效應用于該醫療器械。

4小結

制造商對植入性醫療器械說明書中的安全警示信息修訂未能實施有效控制，管理體系存在系統性缺陷，不利于醫療器械使用風險的有效管控。故此判定為：抽查成品庫房產品（批號5**02）所附說明書（版本2014-1）與現場提供的說明書（版本2016-1）及提交備案的說明書不一致。不符合醫療器械生產質量管理規范第五十四條之規定。

《醫療器械注冊管理辦法》第五十二條和《醫療器械說明書和標簽管理規定》第十六條第二款關于“自行修改說明書”的規定在實際執行中易造成誤解誤用;此外，“審批部門自收到書面告知之日起20個工作日內未發出不予同意通知件的，說明書更改生效”的規定不利于安全警示等重要信息的合法應用和監管[16-18]的規范化。說明書作為醫療器械注冊證的附件之一，屬于行政許可事項，建議將說明書的警示、注意事項明確為“許可事項”并頒發正式批準文件，促進醫療器械上市持有人切實履行不良事件監測和再評價責任[19]。

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[18]國家食品藥品監督管理總局.總局令第8號.醫療器械經營監督管理辦法[EB/OL]（2017-11-21）[2019-09-12]http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2186/300703.html

[19]國家市場監督管理總局，國家衛生健康委員會.第1號令.醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法[EB/OL]（2018-03-31）[2019-09-12]http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/330071.html

（收稿日期：2019-08-23? 本文編輯：孟慶卿）