索拉非尼對FMS 樣酪氨酸激酶3-基因內部串聯重復突變急性髓系白血病患者的療效觀察

柴曉陽，朱元深，高曉寧

解放軍總醫院第一醫學中心 血液科，北京 100853

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者的臨床表現、對治療的反應以及總體預后差異很大，是一種異質性疾病[1]。細胞遺傳學和分子學研究已經證實了急性髓系白血病的異質性，并作為風險分層和治療選擇的預后因素[2]。FMS 樣酪氨酸激酶3-內部串聯重復突變(Fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication mutation，FLT3-ITD)突變是AML 中最常見的基因突變之一，20% ～ 30%的急性髓系白血病患者攜帶該類突變[3-5]。FLT3-ITD 陽性AML 患者通常具有較高外周血白細胞計數和骨髓原始細胞，盡管誘導治療后完全緩解率報道不一，但完全緩解后持續緩解期短、復發率高、預后差，是不良預后因素之一[6-8]。索拉非尼單藥或者聯合化療治療復發/難治性FLT3-ITD 陽性AML 患者的結果令人鼓舞[9]。但能否改善初治的FLT3-ITD 陽性AML 患者的臨床預后，目前尚有爭議，有待進一步觀察[10-12]。本研究觀察索拉非尼聯合常規化療方案能否提高FLT3-ITD陽性AML 患者完全緩解率并改善預后，為臨床用藥提供參考和依據。

對象和方法

1 研究對象 本研究為回顧性研究，納入我中心2012 年1 月- 2018 年4 月連續收治的初治FLT3-ITD 陽性急性髓系白血病患者，第1 療程誘導化療中未應用索拉非尼并且1 個療程結束后未完全緩解，共計42 例(M3 型除外)。根據患者后續治療是否應用索拉非尼分為索拉非尼觀察組和無索拉非尼對照組，其中觀察組15 例，對照組27 例。兩組治療前基線資料(后述)差異無統計學意義(P ＞0.05)。高危核型定義參考成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)[13]。1)入選標準：①年齡≥18 歲；②符合急性髓系白血病的診斷標準；③基因檢測確診為FLT3-ITD 陽性；④第1 療程誘導化療中未應用索拉非尼并且療效評估未完全緩解；⑤ECOG 評分≤2 分，無嚴重臟器合并癥；⑥至少誘導化療2 個療程并進行療效評價。2)排除標準：①急性早幼粒細胞白血病(M3 型)；②第1 療程誘導化療后CR；③未完成2 個療程化療及進行療效評價；④ECOG 評分＞2 分，合并嚴重心、肝和腎功能異常以及有明顯精神異常。

2 治療方法 各組均先應用常規化療方案。所有入組初治患者采用標準劑量阿糖胞苷聯合蒽環類或蒽醌類藥物(DA，IA，MA，蒽環類藥物分別為柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌)或者DCAG 方案完成首次誘導化療。首次誘導緩解治療未獲得完全緩解后，使用原方案或更改化療方案再次誘導。兩組患者完全緩解后，行鞏固化療或異基因造血干細胞移植(Allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HSCT)。對 照 組 僅 采 用上述方案；觀察組在上述化療方案基礎上聯合應用索拉非尼對患者再次進行誘導化療及鞏固化療，索拉非尼400 mg 口服2 次/d，白細胞＜1×109/L或血小板＜20×109/L 時減量或者停藥，應用時間為上一次化療白細胞恢復后(≥3×109/L)至下一次治療前；或聯合應用索拉非尼400 mg 口服2 次/d，化療第1 天至白細胞＜1×109/L 或血小板＜20×109/L 時減量或者停藥，白細胞恢復后(≥3×109/L)至下一次治療前。

3 療效評估 療效標準參照國際工作組提出的AML 療效標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)。隨訪方式包括電話隨訪、門診復查、查閱病歷。末次隨訪為2018 年11 月30 日。總生存時間(overall survival，OS)指從疾病確診到死亡或最后隨訪時間段。無復發生存時間(relapse free survival，RFS)指從疾病完全緩解到疾病復發、死亡或隨訪截止(無復發者)時間段。

4 不良反應評價 根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)對抗癌藥物的不良反應評估標準對參與此次研究的患者進行安全評估。

5 統計學分析 所有數據分析均使用SPSS22.0 軟件進行分析。呈正態分布的連續變量數據以±s表示，兩種不同治療組間的變量數據對比采用t 檢驗。非正態分布的連續性變量以中位數Md(IQR)表示，組間比較用非參數秩和檢驗。分類變量采用例數(百分比)表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher's 精確概率法。生存資料建立K-M乘積限模型，組間生存率比較為log-rank 檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 觀察組和對照組基線資料比較 入組時兩組患者性別、中位年齡、初治時中位白細胞計數、中位骨髓原始細胞比例、高危染色體核型、 FAB 分型、合并NPM1 基因突變、DNMT3A 基因突變、在誘導治療及緩解后治療使用地西他濱、異基因造血干細胞移植方面均無統計學差異(P ＞0.05)，具有可比性(表1)。此外，兩組患者接受異基因造血干細胞移植共8 例，移植前獲得完全緩解7 例，部分緩解1 例，同胞全相合移植5 例，單倍體移植3 例。

表1 觀察組和對照組患者的基線資料比較Tab. 1 Comparison of clinical baseline data between the two groups

2 兩組完全緩解率比較 觀察組獲得完全緩解73.3%(11/15)，對照組完全緩解率為40.7%(11/27)，兩組差異有統計學意義(χ2=4.107，P=0.043)。

3 兩組生存情況比較 觀察組與對照組比較：中位生存時間分別為15.0 個月和9.0 個月，差異無統計學意義(log-rankχ2=1.580，P=0.209)，見圖1；1 年OS(總生存率)分別為53.3%和25.9%，組間比較無統計學差異(log-rankχ2=1.939，P=0.164)。中位無復發生存時間分別為12.0 個月和8.0 個月，1 年RFS 分別為54.5%和18.2%，組間比較亦無統計學差異(log-rankχ2=0.970，P=0.325)，見表2。

圖 1 兩組患者總生存時間曲線Fig. 1 Overall survival curves of the two groups

4 兩組不良反應比較 索拉非尼聯合化療治療過程中，15 例均出現Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制，粒細胞缺乏持續(18.9±3.6) d，血小板＜20×109/L 持續(22.8±3.5) d，與對照組比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。觀察組非血液學不良反應主要為惡心、嘔吐、腹瀉(10 例)、肺炎(5 例)、肝轉氨酶升高(3 例)、肌酐升高(2 例)、出血(8 例)、皮疹(4 例)、手足部皮膚反應(1 例)、高血壓(1 例)，與對照組比較差異均無統計學意義(P ＞0.05)。兩組均未出現嚴重心律失常或胰腺炎等嚴重不良反應。經對癥處理后，上述非血液學不良反應均得到有效控制，15例患者均耐受索拉非尼繼續治療，見表3。

表2 兩組生存比較Tab. 2 Comparison of prognosis between the two groups (n, %)

表3 兩組患者不良反應比較Tab. 3 Comparison of adverse reactions between the two groups (n, %)

討 論

索拉非尼是多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI)，是目前應用最廣泛的FLT3 抑制劑之一[14]。索拉非尼一方面可以通過抑制FLT3 酪氨酸激酶受體激活直接抑制惡性造血干細胞增殖，還可阻斷激活的RAF-MEK-ERK 信號通路，從而間接抑制白血病細胞增殖；另一方面還能激活內源性促凋亡機制，引起細胞凋亡[15]。盡管美國食品藥物管理局沒有批準索拉非尼作為AML 的一線治療藥物，但索拉非尼對Raf 和FLT3 激酶的雙重抑制作用使其成為治療急性髓性白血病的潛在靶向藥物[16]。

索拉非尼單藥治療復發/難治性FLT3-ITD 陽性AML 顯示出較好的耐受性和療效，表現為對外周血和骨髓中白血病細胞更持久抑制作用[17]。之后開始研究索拉非尼聯合誘導化療治療初治急性髓系白血病患者以及索拉非尼用于異基因造血干細胞移植后維持治療。

本研究納入第1 療程誘導化療未應用索拉非尼并且未完全緩解的初治FLT3-ITD 陽性AML 患者，共計42 例。因為索拉非尼只有前瞻性Ⅱ期臨床試驗，缺乏前瞻性Ⅲ期臨床試驗，只能作為國內一線誘導化療方案失敗后的臨床試驗推薦用藥。我中心服用索拉非尼總共18 例，其中15 例1 療程誘導化療未完全緩解后服用索拉非尼聯合化療進行治療(即被納入本研究觀測)，為減少混雜因素干擾使兩組間具有可比性，因此同時納入同期未服用索拉非尼且1 療程誘導化療未完全緩解的初治FLT3-ITD 陽性AML 患者27 例。15 例觀察組獲得完全緩解11 例(73.3%)，27 例對照組完全緩解率為40.7%，組間比較有統計學差異(P=0.043)。熊文艷和徐征[18]研究結果與本研究結果一致，索拉非尼聯合化療組與單純化療組完全緩解率分別為83.3%和36.3%，差異有統計學意義(P ＜0.05)，提示索拉非尼聯合化療應用能提高該類患者完全緩解率。但是應用索拉非尼聯合一線化療方案治療能否改善FLT3-ITD 陽性AML 患者預后，國內外報道結論不一。張青玉等[10]報道索拉非尼聯合化療組與單純化療組患者1 年總生存率分別為78.3%和50.0%(P=0.041)，1 年無進展生存率分別為75.9%和42.4%(P=0.044)，提示索拉非尼聯合化療可明顯改善該類患者的誘導緩解率及短期生存。而Rollig 等[11]進行一項隨機對照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗，其中FLT3-ITD 陽性AML 患者46 例，試驗組和對照組各23 例，試驗組中無復發生存時間和總生存時間分別達到18 個月及24 個月，均高于對照組的6 個月及19 個月，但無統計學差異。Uy 等[19]研究提示，索拉非尼聯合化療可以改善老年FLT3-ITD 陽性AML 患者的預后。總之，這些研究表明，索拉非尼與化療相結合是安全的，并且可以部分改善年輕和老年FLT3-ITD 陽性AML患者預后。而Serve 等[12]進行一項隨機對照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗，該研究發現與安慰劑組相比，索拉非尼組毒性和早期死亡率增加，并沒有改善老年患者的預后。以上結論不一致可能有以下原因：首先，老年患者不良核型及前驅血液病史比例較高，化療耐受性差，Uy 等研究中誘導治療期間死亡率為9.3%，低于Serve 等研究中觀察到的17%。其次，在誘導化療期間長期暴露于索拉非尼可能是導致早期死亡率增加的原因之一，Uy 等研究中在誘導化療的第1 ～ 7 天聯合應用索拉非尼，而Serve 等研究中應用索拉非尼時間從誘導化療的第10 天開始直到后續化療過程的前3 d[19]。

Ravandi 等[20]報道了一項應用去甲氧柔紅霉素加阿糖胞苷誘導化療聯合索拉非尼治療急性髓系白血病的Ⅱ期臨床試驗，其中19 例FL3-ITD 陽性患者中位總生存時間和無病生存期分別為15.5個月和9.9 個月。這與本研究結果較為一致，本研究中觀察組與對照組患者比較，中位生存時間分別為15.0 個月和9 個月，1 年總生存率分別為53.3%和25.9%，中位無復發生存時間分別為12.0個月和8 個月，1 年無復發生存率分別為54.5%和18.2%，兩組差異均無統計學意義(P ＞0.05)。

Ravandi 等的研究與本研究均提示含有索拉非尼的誘導方案沒有明顯改善該類患者預后，其原因可能與大多數患者很快耐藥復發有關。索拉非尼耐藥主要原因可能是治療過程中獲得不敏感的TKD 區域點突變或替代信號傳導途徑持續活化。安全性方面，觀察組與對照組的不良反應類似，主要為血液學毒性、消化道毒性、肝腎毒性、皮疹、出血等，組間差異無統計學意義，耐受性較好。本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量小，并且無法做到化療方案一致，不可避免地存在一些選擇偏倚，尚需擴大樣本量以及做前瞻性的隨機對照試驗予以證實。

綜上所述，應用索拉非尼安全性較好，雖然沒有明顯改善FLT-ITD 陽性急性髓系白血病患者預后，但可提高患者完全緩解率，為異基因造血干細胞移植提供機會，從而改善部分患者預后。