POEMS 綜合征伴彌漫性增生性腎小球腎炎1 例并文獻復(fù)習(xí)

路晴晴，姜 陽，曹仕瓊

1 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北武漢 430000；2 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長沙 410000

POEMS 綜合征(polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，M protein elevation，and skin changes syndrome)是一種罕見的、與漿細胞異常增殖相關(guān)的多系統(tǒng)受累的副腫瘤綜合征，發(fā)病率為0.3/100 000[1-2]。其主要表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(P)、臟器腫大(O)、內(nèi)分泌病變(E)、單克隆性漿細胞疾病(M)和皮膚改變(S)，合并彌漫性增生性腎小球腎炎者少見，且表現(xiàn)為雙M 蛋白血癥者更為罕見。故將本院收治的1 例POEMS 綜合征患者整理報道如下，提高臨床醫(yī)師對POEMS 綜合征系統(tǒng)損害、尤其是腎損害的認識，提高診斷準確性。

病例資料

1 入院情況 患者男，70 歲，2018 年5 月無明顯誘因于長時間步行后出現(xiàn)雙下肢水腫，可自行消退，未予重視。起病以來，患者上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)伴血壓升高，2018 年10 月2 號收治于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院。既往糖尿病病史4 年，自訴曾被診斷為“糖尿病周圍神經(jīng)病變”，長期口服降糖藥物，血糖控制良好。入院查體：血壓180/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙眼瞼輕度水腫，胸背部多發(fā)紅色瘤樣物。雙側(cè)頸部、腹股溝及腋窩均可觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)，黃豆大小，質(zhì)硬，無壓痛，活動度可。雙下肺呼吸音低，腹膨隆，移動性濁音(+)，肝脾肋下可及，雙下肢輕度凹陷性水腫伴局部皮膚色素沉著，余無異常。

2 實驗室檢查 尿檢示血尿(紅細胞15 000/ml，以異型為主，變異型紅細胞60%)，蛋白尿(尿蛋白++，24 h 尿蛋白總量1 902.39 mg/d ↑，尿本周蛋白κ 鏈0.49 g/L ↑，λ 鏈＜0.05 g/L)。血液檢查示紅細胞5.13×1012/L(正常水平)，血小板394×109/L ↑，尿素氮8.74 mmol/L ↑，肌酐81.2μmol/L(正常水平)，血清總蛋白61.6 g/L ↓，白蛋白31.6 g/L↓，免疫球蛋白IgA 6.01 g/L ↑。血尿免疫固定蛋白電泳示IgA-KAP+IgG-LAM 雙M 蛋白血癥，糖化血紅蛋白5.8%(正常水平)。抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體、抗可溶性抗原抗體、抗雙鏈DNA 抗體、甲狀腺激素、黃體生成素、催乳素均為陰性。

3 影像學(xué)檢查 SPECT 示：左骶髂關(guān)節(jié)骨代謝活躍，考慮多發(fā)性骨髓瘤可能；頭顱、胸腰椎及骨盆X 線示：頭顱骨、胸腰椎體及雙側(cè)髖骨多處骨質(zhì)異常，以成骨為主，符合多發(fā)性骨髓瘤，不除外轉(zhuǎn)移瘤。淺表淋巴結(jié)超聲示：雙頸部、腋窩、腹股溝等多個淺表淋巴結(jié)腫大。胸部CT 顯示：左肺下葉胸膜下小結(jié)節(jié)，縱隔、腋窩淋巴結(jié)輕度腫大，胸腔積液。18F-FDG PET-CT 示：肝脾大(圖1A)；雙側(cè)頜下、腋窩、雙肺門、縱隔、腹膜后、雙側(cè)盆壁、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴糖代謝增高(圖1B)；多漿膜腔積液(腹腔、盆腔、雙側(cè)胸腔及右側(cè)睪丸鞘膜腔積液)(圖1B、C、D)；多椎體(C1-7、T1-12、L1-5)、胸骨、雙側(cè)肩胛骨、多處肋骨、骨盆諸骨、雙側(cè)股骨多發(fā)點片狀高密度影，未見糖代謝增高，考慮多發(fā)性骨硬化(圖2)；雙腎腎實質(zhì)輪廓模糊，周圍脂肪間隙明顯增粗伴糖代謝增高，考慮為炎性病變。

4 組織病理學(xué)檢查 骨髓活檢示：骨髓增生活躍(圖3A)；骨髓細胞學(xué)示：漿細胞浸潤(占4.5%)，可見雙核、三核等異型漿細胞(圖3B)。腎穿活檢：(光鏡)腎小球系膜細胞及系膜基質(zhì)彌漫性輕中度增生，部分以節(jié)段系膜增生為主，內(nèi)皮細胞彌漫性增生、堵塞毛細血管袢，系膜區(qū)、個別內(nèi)皮下及上皮側(cè)可見嗜復(fù)紅物沉積，基底膜節(jié)段性僵硬、增厚，部分節(jié)段可見“雙軌征”形成，毛細血管腔開放不良，系膜區(qū)及袢腔內(nèi)可見單個核細胞浸潤。(免疫熒光)IgG 沉積于毛細血管袢，IgA(-)，IgM(-)，LAM 輕鏈沉積于毛細血管袢，κ 鏈(-)。(電鏡)腎小球毛細血管臟層上皮細胞減少，局灶空泡變及微絨毛樣變，足突部分融合；系膜區(qū)增寬，系膜基質(zhì)增生，纖維增生、插入，毛細血管腔狹窄、閉塞，局灶性系膜細胞輕度增多，散在巨噬細胞；多節(jié)段內(nèi)皮下增寬、疏松化，基底膜節(jié)段厚；少數(shù)內(nèi)皮細胞輕微腫脹，多個管腔內(nèi)有單個核細胞，單個管腔內(nèi)可見成團血小板；球囊壁部分增厚；未見明顯電子致密物。診斷為：彌漫性增生性腎小球腎炎(圖3C)。右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢示：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，大部分淋巴濾泡萎縮，竇組織細胞反應(yīng)性增生，T、B 細胞混合，CD4 T 細胞增生，漿細胞和免疫母細胞很少。濾泡間區(qū)和濾泡內(nèi)灶性毛細血管壁增厚，淀粉樣變，考慮血管濾泡性淋巴結(jié)增生(Castleman 病)透明血管型(圖3D)。

圖 1 患者的1 8F-F D G PET-CT圖 A: 最大密度投影圖，可見肝脾大; B、C、D：軸位CT 圖及PET-CT 融合圖[B 可見雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大伴18F-FDG 攝取輕度增高(箭頭所示)，SUVmax 為2.2； C 可見大量盆腔積液(箭頭所示)； D可見右側(cè)睪丸鞘膜積液(箭頭所示)]

圖 2 患者的骨骼18F-FDG PET-CT圖 A、B：脊柱矢狀位CT 圖和PET-CT 融合圖，可見多椎體結(jié)節(jié)狀、片狀骨質(zhì)密度增高(箭頭所示)，未見糖代謝攝取異常； C、D、E： 骨骼軸位CT 圖及PET-CT融合圖，可見胸椎、左側(cè)肋骨、左側(cè)髂骨、右側(cè)坐骨呈結(jié)節(jié)狀、小片狀、大片狀骨質(zhì)密度增高(箭頭所示)，均未見糖代謝攝取異常

圖 3 患者的骨髓、腎及淋巴結(jié)組織病理圖 A： 骨髓活檢：骨髓增生活躍; B： 骨髓細胞學(xué)：漿細胞浸潤，可見雙核、三核等異型漿細胞； C：腎穿刺病理：提示彌漫性增生性腎小球腎炎； D： 右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，淋巴濾泡萎縮，竇組織細胞反應(yīng)性增生，CD4 T細胞增生，濾泡間區(qū)和濾泡內(nèi)灶性毛細血管壁增厚，符合血管濾泡性淋巴結(jié)增生(Castleman病)透明血管型Fig. 3 Histopathological findings of marrow (A, B)， kidney (C) and lymph nodes (D)

5 診斷及治療 患者初始診斷為Castleman 病，使用沙利度胺聯(lián)合降壓護腎治療4 個月，淋巴結(jié)較前縮小，但尿蛋白持續(xù)存在，同時患者新發(fā)心包積液、雙下肢乏力，考慮POEMS 綜合征可能。行血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)檢測示：1 423.08 pg/ml ↑，肌電圖示周圍神經(jīng)病變。綜合該患者的臨床表現(xiàn)：周圍神經(jīng)病變+單克隆性漿細胞增殖異常(滿足2條強制標準)、Castleman 病+多發(fā)硬化性骨病變+血管內(nèi)皮生長因子水平升高(滿足3 條主要標準)、臟器腫大+多漿膜腔積液(滿足2 條次要標準)，POEMS 綜合征診斷明確。予以RCOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春瑞濱+潑尼松)化療方案聯(lián)合胸腹腔穿刺引流及改善腎功能、糾正低蛋白血癥等對癥支持治療。半年后患者多漿膜腔積液明顯改善，水腫消退，血尿蛋白尿消失，VEGF 水平下降，達臨床緩解。

討 論

POEMS 綜合征由Bardwick 等[3]根據(jù)其臨床表現(xiàn)而命名，其病因及發(fā)病機制尚未明確，目前認為可能與單克隆性漿細胞增生、血管內(nèi)皮生長因子過表達、前炎癥性細胞因子失衡、基質(zhì)金屬蛋白酶過度生成、人類皰疹病毒8 感染及細胞遺傳學(xué)異常等有關(guān)[4-5]。其診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，最新的診斷標準由Dispenzieri[1]于2015年進行更新，需符合2 條強制標準+1 條主要標準+1 條次要標準(表1)。POEMS 綜合征同時合并Castleman 病、彌漫性增生性腎小球腎炎及雙M 蛋白血癥者國內(nèi)尚未見報道。

Castleman 病是一種罕見的淋巴細胞增生性疾病，病因和發(fā)病機制尚不明確，多認為是一種由自身免疫功能紊亂、副腫瘤綜合征等引起的細胞因子風(fēng)暴驅(qū)動的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[6-7]。根據(jù)病灶分布可將其分為單中心和多中心型；根據(jù)組織學(xué)特征可分為透明血管型、漿細胞型及混合型[8]。POEMS綜合征合并Castleman 病并不常見，臨床中僅11% ～30%的POEMS 綜合征患者伴有Castleman 病，其中以多中心型和透明血管型最為常見[9]。研究表明合并Castleman 病者較單純POEMS 綜合征者預(yù)后差。除Castleman 病外，有研究報道POEMS 綜合征也可合并濾泡型淋巴瘤[10]。因此當(dāng)患者存在淋巴結(jié)腫大時，應(yīng)行淋巴結(jié)活檢。Castleman 病是POEMS 綜合征診斷的主要標準之一，在確診Castleman 病的基礎(chǔ)上，不應(yīng)忽視存在POEMS 綜合征的可能性。方芳等[11]曾報道過伴Castleman病的血液學(xué)檢查陰性的POEMS 綜合征1 例，該患者血清、尿液及骨髓檢測均未發(fā)現(xiàn)單克隆漿細胞疾病的證據(jù)，確診困難，最終在PET-CT 引導(dǎo)下再次進行骨髓活檢術(shù)，明確了POEMS 綜合征的診斷。因此，對具有多發(fā)病灶者，多部位活檢，必要時PET-CT 指導(dǎo)下活檢是協(xié)助診斷的重要手段。除活檢定位外，PET-CT 作為融功能與形態(tài)為一體的全身成像方式，在識別臟器腫大、多漿膜腔積液、硬化性骨病變及病情判斷、療效評價、鑒別診斷等方面較常規(guī)影像學(xué)檢查更有優(yōu)勢[12]。

POEMS 綜合征合并腎損害者少見，發(fā)生率約2%，且更易發(fā)生在POEMS 綜合征合并Castleman 病的患者中[13]。POEMS 綜合征腎損害多表現(xiàn)為輕中度蛋白尿，可合并腎功能不全。有研究指出腎功能不全是導(dǎo)致POEMS 綜合征患者不良預(yù)后的獨立危險因素，若缺乏及時診治，4%的患者最終因腎功能衰竭而死亡[13-14]。臨床中大多數(shù)POEMS綜合征患者肌酐水平正常，有學(xué)者指出對于這類患者可將血清胱抑素C 作為反映腎功能的替代指標[15]。本例患者腎損害表現(xiàn)為中度蛋白尿，肌酐水平正常，胱抑素C 水平升高，和文獻報道相符。POEMS 綜合征患者的腎組織學(xué)表現(xiàn)多樣，主要累及腎小球，以膜增生性病變和內(nèi)皮損傷最常見[16-17]。光鏡和電鏡下主要表現(xiàn)為系膜擴張、毛細血管管腔狹窄、基底膜增厚、內(nèi)膜下復(fù)合物沉積、內(nèi)皮下間隙擴大、內(nèi)皮細胞腫脹形成空泡、毛細血管溶解。與原發(fā)性膜性增生性腎小球炎不同的是，腎臟組織學(xué)標準免疫熒光為陰性，很少見漿細胞巢或Castleman 樣淋巴瘤浸潤。治療方面以去除病因，診治原發(fā)病為主，可聯(lián)合降壓、利尿、護腎等對癥支持治療。本例采用RCOP 化療方案聯(lián)合對癥支持治療，腎損害改善明顯。

表1 POEMS 綜合征的診斷標準[1]

單克隆漿細胞增殖性異常是兩項強制性診斷標準之一。POEMS 綜合征血清M 蛋白陽性即為單克隆漿細胞異常增殖存在的證據(jù)。既往研究表明，不同于其他漿細胞病，POEMS 綜合征M 蛋白的游離輕鏈幾乎均為λ 鏈，κ 鏈極為罕見[18]。與文獻報道不同，本例患者游離輕鏈檢測顯示κ 鏈、λ 鏈同時存在，且為IgA+IgG 雙M 蛋白血癥，尤為罕見。M 蛋白的類型及輕鏈性質(zhì)在POEMS 患者病程中的作用及與臨床特征的關(guān)系尚不明確，需要研究進一步闡明。值得一提的是，本例POEMS綜合征患者從初次就診至明確診斷間隔數(shù)月，除患者神經(jīng)損害出現(xiàn)晚，癥狀不典型外，其中一個重要原因是將神經(jīng)損害與糖尿病的周圍神經(jīng)病變相混淆，因而忽視了神經(jīng)病變的早期識別。除糖尿病周圍神經(jīng)病變外，Nasu 等[19]研究表明，約87.5%的POEMS 綜合征患者符合慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)診斷的電生理標準。臨床上其極易與CIDP 混淆，但兩者神經(jīng)傳導(dǎo)的特點迥異，POEMS 綜合征表現(xiàn)為：1)神經(jīng)中部傳導(dǎo)速度的減慢較神經(jīng)末端更突出；2)肌張力下降、深感覺減退、復(fù)合肌肉動作電位衰減等均以下肢為重；3)與CIDP 相比，傳導(dǎo)阻滯較少見。同時，POEMS綜合征的神經(jīng)病變往往具有對稱性，且伴有疼痛。總之，POEMS 綜合征神經(jīng)損害的發(fā)生率高但特異性低，易被首診醫(yī)師忽視及誤診，因此需要根據(jù)其神經(jīng)傳導(dǎo)的特征性改變及多系統(tǒng)受累的證據(jù)排除CIDP 及糖尿病[20]。任何對治療出現(xiàn)顯著抵抗的CIDP 病人，都不應(yīng)該忽視POEMS 綜合征的可能。 POEMS 綜合征作為一種全身多系統(tǒng)受累的綜合征，臨床罕見，病變廣泛，盡管診斷標準日趨完善，提高了診斷的特異性和敏感性，但由于缺乏對本病的全面認識及早期表現(xiàn)的識別，臨床中誤診、漏診病例仍存在。因此，針對疑似POEMS綜合征者需進行全面系統(tǒng)的檢查及細致的鑒別診斷。確診Castleman 病者，不應(yīng)忽視POEMS 綜合征的可能性，應(yīng)積極尋找POEMS 綜合征特征性系統(tǒng)損害的證據(jù)，對具有多發(fā)病灶者，多部位活檢是協(xié)助診斷的重要手段。肌酐水平正常者，可將血清胱抑素C 作為反映腎功能的替代指標，以期早期識別腎損害。對于合并糖尿病者，尤其既往存在“糖尿病周圍神經(jīng)病變”者，應(yīng)重視神經(jīng)系統(tǒng)查體，必要時完善神經(jīng)電生理檢查。總而言之，POEMS 綜合征成功治療的關(guān)鍵是準確識別、快速診斷、早期干預(yù)、系統(tǒng)治療，以防不可逆性神經(jīng)障礙的出現(xiàn)，減少致殘率。