新型冠狀病毒肺炎重癥患者救治的華山模式及其臨床意義

鄒海，李慧洋，張有志，夏敬文，章鵬，熊萬峰，陳澍，陳軼堅，鹿斌，羅忠光，李圣青

(復旦大學附屬華山醫院1.呼吸與危重癥醫學科；2.心血管內科；3.感染科；4.抗生素研究所；5.內分泌科；6.消化內科，上海 200040)

截至2020年2月12日24：00，全國確診新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)患者合計52 526例，其中重癥8 030例[1]。針對重癥患者實施及時有效的救治是降低本次疫情病死率的關鍵。《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第六版)建議危重癥病例盡早收入重癥監護室(intensive care unit，ICU)治療[2]，然而，目前對ICU已收治的重癥患者，除給予支持治療外，尚無可以顯著抑制疾病進展的特效藥。根據以往重癥NCP患者的救治經驗，筆者提出針對本次新型冠狀病毒感染的重癥NCP患者進行救治的“華山模式”，其目的是針對重癥患者的個體情況，通過完整的治療流程，改善患者癥狀，提高救治成功率。

1 重癥NCP患者救治的“華山模式”

“華山模式”見圖1，旨在通過多器官支持、大劑量丙種球蛋白沖擊、大劑量糖皮質激素抗炎、抗凝等多種支持治療措施，糾正并恢復患者的病理生理狀態及功能，從而達到控制病毒、治愈患者的目的。

2 多器官支持

既往研究發現，病毒感染患者可出現多器官功能衰竭[3]，本次新型冠狀病毒感染的重癥NCP患者也出現多器官損傷表現，因此，多器官支持治療(multiple organ support therapy，MOST)減輕人體各器官的損傷是治療重癥患者的首要措施之一。

圖1 重癥NCP患者救治的“華山模式”模式圖

Fig.1“HuashanPattern”forthetreatmentofsevereNCPpatients

2.1心臟損傷的支持 病毒感染心肌后，免疫細胞浸潤并釋放促炎和促纖維化細胞因子，損傷心肌導致病毒性心肌炎[4]。同時，獲得性免疫細胞持續性增殖，可引起心力衰竭[5]。因此，重癥患者需要改善心肌細胞代謝，維持心肌細胞收縮。營養心肌治療可以改善心肌細胞代謝，增強心肌細胞的收縮功能，因此可用于病毒感染后的心臟支持治療[6]。曲美他嗪能夠保護心肌細胞的代謝功能，維持細胞內環境穩定；極化液可以使受累的心肌細胞恢復細胞膜極化狀態，調整房室傳導；此外，有實驗證實，心血管藥物曲美他嗪具有抑制病毒增殖的作用[7]，因此，建議重癥感染患者口服鹽酸曲美他嗪片，并靜脈滴注極化液改善心臟損傷情況。

2.2肝臟損傷的支持 SARS-CoV可破壞肝細胞的正常周期，導致過度增殖狀態和細胞周期阻滯，最終引起肝功能受損[8]。改善肝功能損傷同樣也可以起到對抗重癥病毒感染的作用。甘草酸及其衍生物具有改善肝功能異常的作用和抗病毒活性[9]，因此復方甘草酸苷是臨床應用于重癥感染患者肝臟支持的良好選擇。還原性谷胱甘肽可保護肝臟細胞免于損傷，也可應用于重癥感染患者肝臟損傷的支持治療。

2.3腎臟損傷的支持 病毒與免疫系統的相互作用可引起腎小球腎炎等腎損傷[10]，此外應用具有腎毒性的抗病毒藥物也會損傷腎臟[11]。因此在重癥患者中應當采取相應措施維持腎臟功能，減輕腎臟損傷，避免病毒直接或間接引起的腎衰竭[12-13]。面對腎功能異常患者，根據患者的實驗室檢查結果，有針對性地利尿擴容，糾正水電解質紊亂和代謝性酸堿平衡紊亂，必要時可行腎臟替代治療。

2.4呼吸支持 氧療可改善肺功能，減輕低氧血癥和呼吸窘迫，進而糾正呼吸性酸中毒。對重癥患者進行呼吸支持后，應當根據癥狀是否緩解，調整呼吸支持措施。重癥NCP患者首先使用高流量通氣，高流量設置標準：氧濃度70%～80%，流量40～50 L·min-1，設置氧濃度最高為100%。如無法糾正低氧，可使用無創呼吸機兩個模式，持續氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)和雙水平氣道正壓通氣(bilevel positive airway pressure，BiPAP)模式。吸氣壓1.0～1.5 kPa，呼氣壓力0.5～0.8 kPa，吸入氧濃度最高可達100%。如仍無法糾正，可使用有創呼吸機，氣管插管(更安全)，采用同步間歇指令通氣(synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)模式，根據理想體質量，采用肺保護性通氣策略，潮氣量4～6 mL·kg-1，吸氣平臺壓不超過3.0 kPa，呼氣末正壓通氣(positive endexpiratory pressure，PEEP)設置1.0～1.2 kPa，最高吸入氧濃度100%，維持指脈氧88%～95%。是否上體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)由專家組討論決定[2]。

3 丙種球蛋白

丙種球蛋白可以用于治療多種自身免疫性和炎癥反應性疾病[14]，也可應用于MERS-CoV等病毒感染[15]。對于重癥感染患者，可以根據病情進展合理應用大劑量丙種球蛋白沖擊抑制新型冠狀病毒增殖擴散，避免多器官損傷惡化。重癥患者依據病情可酌情早期使用靜脈注射用人免疫球蛋白0.25 g·kg-1·d-1，療程5～7 d。

4 糖皮質激素

病毒本身引起的過度免疫反應會導致炎癥因子風暴，從而引起器官組織損傷，有時這種組織損傷是致死性的[16]。在對重癥患者進行診治時，臨床醫師可酌情使用糖皮質激素，以避免患者出現炎癥因子風暴綜合征。但是，過度應用糖皮質激素會引起免疫功能抑制，同時糖皮質激素也會誘發機體高凝狀態[17]，導致病毒感染和凝血功能亢進成為抗炎的副作用，因此臨床應用糖皮質激素時必須密切關注患者臨床癥狀、實驗室檢查及肺部等器官的影像學改變，據此調整糖皮質激素應用方案，在癥狀得到控制后應盡快停止糖皮質激素的使用。重癥患者應早期使用甲潑尼龍，劑量為40 mg，qd，iv，療程5～7 d。

5 抗凝治療

既往研究和臨床數據均顯示，冠狀病毒可以通過炎癥因子促進凝血功能亢進[18-20]，而凝血功能亢進也有助于病毒的免疫逃逸，促進病毒的擴散[21]。因此，對重癥患者進行抗凝治療可以減少微血栓形成，促進免疫系統對冠狀病毒的識別，從而清除病毒和被感染的細胞，也可避免可能出現的肺栓塞。重癥患者在沒有出血禁忌證的條件下，均應預防肺血栓栓塞的發生，包括藥物預防與機械預防等措施。藥物預防首選低分子肝素，如果患者存在輕、中度腎功能不全，低分子肝素可適當減量，如果存在重度腎功能不全，則禁用低分子肝素，換用普通肝素。如果患者存在肝素誘導血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)，可考慮換用磺達肝葵鈉或口服利伐沙班預防性抗凝。對于有高出血風險患者可暫時采用機械預防措施，待患者出血風險下降，再啟動藥物預防。此外，還應積極糾正患者的合并癥及并發癥，以防這些癥狀加重患者的凝血功能亢進。

6 總結

新型冠狀病毒感染的重癥NCP患者需要及時而準確的治療方案，但是迫于時間限制，目前暫無針對這種NCP的有效治療手段或藥物。因此，筆者提出以多器官支持治療為主，輔以抗炎抗凝治療的“華山模式”，以此救治重癥NCP患者。這種通過對患者進行對癥支持治療糾正病理生理狀態，調整免疫系統功能，促使機體清除病毒及受累細胞的治療手段，對于挽救重癥患者生命、提高新型冠狀病毒感染治愈率而言有著重要意義。鑒于重癥患者在全部確診患者中占有較高的比例，目前在研制有效藥物的同時，著手研究危重患者綜合治療體系，對提高NCP的救治成功率具有重要意義。